原發性肝癌中血清腫瘤標記物的研究進展

夏瑜，彭雁忠

（1.廣州醫科大學研究生院，廣東廣州 511436；2.北京大學深圳醫院感染科，廣東深圳 518036；3.中山大學附屬第八醫院腫瘤科，廣東深圳 518033）

1 概述

原發性肝癌（primary liver cancer,PLC）是一種原發于肝臟的惡性腫瘤，分為肝細胞癌 （hepatocellular carcinoma,HCC）、肝內膽管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma,ICC）和HCC-ICC混合型三種不同病理類型，其中肝細胞癌（HCC）占到85%-90%以上。HCC是全球最常見的惡性腫瘤之一，其發病率在全球位于第4位，全部HCC病例中超過40%發生在中國，其年發病率為137,000例[1]。在全世界，每年因HCC而死亡的人數幾乎與發病數相同，這凸顯了該侵襲性疾病的高病死率[1]。HCC中幾乎70%的病例，是由潛在慢性乙型肝炎病毒（hepatitis B virus,HBV）和丙型肝炎病毒（hepatitis C virus,HCV）感染所致。另還包括黃曲霉毒素的攝入、肝吸蟲感染、水源污染、有機磷中毒、幽門螺旋桿菌的感染、飲酒、吸煙等以及自身遺傳因素[2]，它的發生是經過多途徑、多步驟、多因素長期相互作用而形成的。HCC早期癥狀，除與慢性肝病相關的癥狀外，通常表現不明顯。若代償性肝硬化的患者出現失代償表現時，如腹水、腦病、黃疸或靜脈曲張破裂出血，則應增加對HCC的懷疑。當患者出現以上明顯癥狀時，往往已是中晚期，導致很多患者錯過最佳的治療時期，預后差，死亡率高。因此，早診斷，早治療，可提高患者的生存率及生活質量，尋找早期診斷的方法就顯得尤為重要。

2 診斷方法

肝組織穿刺活檢仍是原發性肝癌診斷的金標準，但此方法是有創的，且存在局限性和風險性，活檢的風險主要包括出血和腫瘤沿針道擴散。因此，肝穿刺活檢，雖診斷準確率最高，亦不能為大多數患者所接受。目前臨床上對早期肝癌的診斷，主要依靠慢性肝病的病史、影像學檢查和血清學檢測等。CT/MRI或其他更為靈敏的影像學檢查，由于早期肝癌的影像學檢查不典型，且存在條件及經濟限制，這些因素，都限制了影像學檢查在臨床上的使用[3]。

近年來，出現了許多新的診斷原發性肝癌的血清標志物，血清標本采集方便，檢驗過程操作簡單、快速，費用低；而影像學及臨床癥狀要比血清標志物在人體內的變化晚數月到半年以上的時間。因此，血清標記物為肝癌的早期診斷提供了更多的參考指標?，F就腫瘤標志物（PIVKAII、AFP、微小RNA等）及其對肝癌的早期診斷的研究進展作一綜述。

3 血清腫瘤標記物

3.1 甲胎蛋白AFP HCC最常用的標志物是血清AFP濃度。AFP是一種糖蛋白，正常情況下在妊娠期由胎兒肝臟和卵黃囊產生，HCC通常AFP濃度是升高的，另AFP升高的原因可見于妊娠期、性腺來源，包括生殖細胞和非生殖細胞的腫瘤和多種其他惡性腫瘤，其中胃癌最常見[4]。一般認為，對于高風險患者，血清AFP超過500 μg/L（大多數實驗室正常值為10 μg/L-20 μg/L）對HCC具有診斷性[5]。然而，在接受篩查的患者中，HCC常在AFP處于更低水平時被診斷出。并非所有的腫瘤均分泌AFP，多達40%的小HCC患者，其血清AFP濃度在正常范圍內[6]。一項研究納入了357例有丙型肝炎但無HCC的患者，23%的患者AFP大于10.0 μg/L[7]。AFP持續升高的肝硬化患者發展為HCC的風險高于AFP值波動或處于正常水平的患者（一項報告顯示，風險分別為29%、13%和2.4%）[8]。血清AFP診斷HCC的敏感性、特異性和預測值取決于研究人群的特征、確診所選擇的臨界值和用于確診的金標準。

3.2 脫-γ-羧基凝血酶原［也稱為“維生素K缺乏或拮抗產生的凝血酶原II（prothrombin produced by vitamin K absence or antagonism II,PIVKAII）］ PIVKAII是一種異常凝血酶原，于1984年被發現的一種新的HCC腫瘤標志物。正常情況下，肝細胞內合成的凝血酶原為無活性前體，經維生素K作為輔助因子，谷氨酸γ羧化為活性形式。當肝細胞發生癌變時，γ-羧化障礙，合成了含γ-羧基谷氨酸較正常為少的異常凝血酶原。PIVKII對HCC的特異性可達92%[9]。一項納入76例HCC患者的病例系列研究顯示，69例患者出現PIVKAII水平升高，平均血清濃度為900 μg/L；而在慢性活動性肝炎患者、轉移性肝癌患者和正常受試者中，PIVKAII平均值明顯更低（分別為10 μg/L、42 μg/L和不能檢測到），PIVKAII在HCC的診斷方面顯示出良好的前景[10]。

3.3 微小RNA 有學者也將血漿miRNA表達作為HCC的一種可能標志物進行了研究[11]。一項研究檢測了934例參與者，包括健康受試者、HBV患者、肝硬化患者和HBV相關HCC患者[12]。不管HCC分期如何，包含miR-122、miR-192、miR-21、miR-223、miR-26a和miR-801在內的一組miRNA準確識別出了HCC患者［對于驗證集，曲線下面積（area under curve,AUC）為0.89，敏感性為82%，特異性為84%］。該組miRNA同樣準確區分了HCC患者與健康受試者、慢性HBV患者或肝硬化患者。

3.4 其他 已研究過的其他HCC血清標志物包括：腫瘤相關的γ-谷氨酰轉肽酶同工酶[13]、尿轉化生長因子-β-1[14]、循環細胞間黏附分子-1的血清水平[13]、血清α-L-巖藻糖苷酶的活性[14]等。已顯示出良好前景的部分標志物包括：磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3、熱休克蛋白70（heat shock protein 70,HSP-70）和谷氨酰胺合成酶[15-17]。

4 結語和展望

肝癌是死亡率非常高的惡性腫瘤，而肝癌早期的診斷比較困難，肝癌患者往往錯過了最佳的治療時期。如何以更簡單、準確的方法預測肝癌的發生、發展，從而提高肝癌的早期診斷水平，是目前臨床研究的熱點話題。隨著科技的不斷進步，新的腫瘤標記物不斷被發現，如何篩選出有更高靈敏度和特異度的腫瘤標記物，單獨或聯合應用對不同人群有怎樣不同的檢測意義，需進一步擴大樣本量，進行深入研究，以期指導臨床。