卡博替尼治療相關不良事件研究進展

胡幫芹，余嫻

（1.重慶醫科大學附屬第二醫院藥學部，重慶 400010；2.重慶醫科大學附屬第二醫院I期臨床試驗研究室，重慶 400010）

卡博替尼是一種口服、小分子、多靶點酪氨酸酶抑制劑，有片劑（cabometyx）和膠囊（cometriq）兩種劑型，屬廣譜抗腫瘤靶向藥物。目前，美國食品藥品管理局（FDA）已經批準卡博替尼適應證包括甲狀腺髓樣癌、晚期腎細胞癌一線治療、已接受索拉菲尼治療的晚期肝癌。此外，卡博替尼在非小細胞肺癌、前列腺癌等其他多種實體瘤中也顯示了較好的療效。與卡博替尼治療相關的常見不良反應（≥25%）包括腹瀉、疲勞、食欲下降、高血壓、手足皮膚反應、體質量減輕、嘔吐、味覺障礙和口腔炎等[1,2]。此外，FDA對與卡博替尼治療相關出血、胃腸穿孔和瘺管形成、血栓事件、高血壓、腹瀉、手足皮膚反應、可逆性腦后部白質病變綜合征、胚胎毒性等不良事件作出了特別警示[3]。本文對卡博替尼治療相關不良事件的臨床研究進行了分析，特別關注心血管不良事件，為安全應用卡博替尼提供決策參考。

1 心血管不良事件

1.1 高血壓 Zhang等[3]的meta分析發現卡博替尼用藥與癌癥患者高血壓發生風險密切相關，為對照組的5.48倍，且卡博替尼誘導高血壓發生率明顯高于其他血管內皮生長因子受體-酪氨酸酶抑制劑如索拉菲尼、舒尼替尼和帕唑帕尼。卡博替尼通過抑制血管內皮生長因子受體（VEGFR），使血管內皮生長因子不能作用于血管內皮細胞的VEGFR-2，從而不能發揮血管舒張和降壓作用，而產生高血壓。眾所周知，高血壓是心血管事件的獨立危險因素，2012年，Larochelle[4]就血管內皮生長因子抑制劑相關心血管事件給出了以下幾點建議：①用藥前對心血管疾病和潛在并發癥進行綜合風險評估；②在治療第1個周期密切監測血壓；③積極管理高血壓，防治并發癥。Cometriq說明書建議若出現惡性高血壓、高血壓危象或經積極治療仍無法控制的高血壓時，則應永久停止使用卡博替尼治療。

1.2 出血和貧血 研究[1]報道卡博替尼（口服，140 mg/d）用于甲狀腺髓樣癌治療時，其出血總體發生率為25.2%，嚴重出血（3級和4級）發生率為3.3%。當口服卡博替尼60 mg/d用于治療腎細胞癌和激素療法耐藥的轉移前列腺癌，貧血事件總體發生率分別為18.4%和30.5%，嚴重貧血（3級和4級）發生率為5.7%和15.6%。卡博替尼血液毒性與其藥理作用息息相關。Cabometyx說明書建議卡博替尼應禁用于有近期嚴重出血史的患者。且對于嚴重出血事件，應永久停止使用卡博替尼治療。

1.3 血栓栓塞事件 最近的一項關于卡博替尼的II期隨機中斷試驗研究[5]，共納入526個患者，實驗組給予卡博替尼口服100 mg/d，結果發現，48.7%的患者因出現不良事件而減量，最常見的3級-4級不良事件為疲勞、腹瀉、高血壓、手足皮膚反應，其中29例（5.5%）患者出現肺栓塞事件。血栓形成原因主要是靜脈壁損傷、血流緩慢和血液高凝狀態，卡博替尼引起血栓形成機制尚不明確，推測與抑制VEGF通路有關，該類藥物是否需給予預防性抗凝治療目前還有待研究。FDA建議對有心肌梗塞、腦梗塞及其他嚴重動脈血栓栓塞事件的患者需中斷卡博替尼治療。

2 其他不良事件

2.1 腹瀉 腹瀉不僅在傳統細胞毒化療藥物治療時常見，而且在新型靶向藥物治療中發生率也較高。與卡博替尼治療相關腹瀉總體發生率約在51.8%-75.2%，嚴重程度在3級和4級的發生率為7.3%-15.9%[1]。關于腹瀉不良事件的防治措施包括：應密切監測患者脫水的癥狀和體征，鼓勵患者每日保持適當液體攝入量。用卡博替尼治療后，首次腹瀉發生時，應積極給予止瀉藥如洛哌丁胺等；在難治性病例中，奧曲肽可評估其風險獲益比后使用；若需中斷治療，則應在癥狀達到1級后再重新啟動治療。

2.2 手足皮膚反應 手足皮膚反應（HFSR）是一種皮膚毒性，特征表現為手和（或）足出現感覺異常、皮膚腫脹或紅斑，疼痛等。Belum[6]的Meta分析報道了在卡博替尼治療的癌癥患者中，HFSR不良事件總體發病率為35.3%（95%CI:27.9%-43.6%），其中，嚴重程度為3級的發病率為9.5%（95%CI:7.6%-11.7%）。與對照組相比，卡博替尼組所有級HFSR發生風險為其27.3（95%CI:6.9-108.3,P＜0.001）倍，嚴重程度為3級的風險是其28.1（95%CI:1.7-457,P＜0.02）倍。亞組分析結果顯示在甲狀腺髓樣癌和肝癌中HFSR的發生率最高。該研究還發現HFSR的發生風險可能與卡博替尼用藥劑量呈正相關。導致HFSR發生的原因是多方面的，可能與其抑制血小板衍生生長因子受體（PDGFR）、干細胞生長因子受體（c-Kit）相關。因PDGFR和c-Kit在手掌和腳底高表達，用藥后被抑制，使新生血管形成被破壞，局部受壓（行走、洗手等）后加重皮膚炎癥。FDA建議卡博替尼治療后若出現HSFR應立即中斷治療，直到癥狀緩解至1級。預防措施主要包括：①全身檢查，尋找手掌和腳底過度角化區域，去除老繭；②使用含有去角質成分（如乳酸銨、尿素）的保濕霜，穿厚棉質手套和襪子；③用熱水清潔局部皮膚，避免壓力式劇烈運動。

3 結語

藥物不良反應影響患者生活質量，增加經濟負擔，可能導致藥物劑量降低或治療中斷，從而影響患者疾病轉歸。如本文所述卡博替尼之類的新型靶向藥物價格往往較昂貴，在其臨床應用時更應特別關注其不良反應，積極應對。