部分常用藥物的牙周并發癥

陳 昶 徐夢云 石 平

很早就有研究顯示部分藥物可能引起牙周組織的特定變化，同時會影響牙周病的臨床表現或病程進展。鑒于目前許多藥物的廣泛使用，這些效應可能對特定個體中牙周病的發生和發展具有非常重要的影響，對牙周病精準醫學也具有重要的意義。這種情況在老年慢性病人群中尤其明顯，這些患者長期廣泛使用各種藥物，存在多重用藥現象（通常指經常服用5 種或更多種不同藥物的人）。有流行病學調查顯示超過30%的老年人存在多重用藥現象，其比例仍在逐漸升高[1]。

我們目前對一些藥物的牙周并發癥了解比較清楚，這些藥物可能對牙周組織產生許多影響，包括牙齦增生、牙齦出血、炎癥和加快牙周病進展等，但是藥物治療與牙周并發癥不能單純看成是確定的因果關系，這也導致我們往往嚴重低估了影響牙周組織的藥物不良反應[2]。本文將對部分常用藥物的牙周并發癥進行總結綜述。

一、牙齦增生

牙齦增生是一種常見藥物牙周并發癥，這種牙齦增生特稱為藥物性牙齦增生。藥物性牙齦增生主要由抗驚厥藥苯妥英鈉、免疫抑制劑環孢素和治療高血壓的鈣通道阻滯劑引起。這些藥物誘導的藥物性牙齦增生的臨床表現類似，都表現為齦乳頭的纖維性增生。增生以頰側前牙間隙明顯，但是肉眼看苯妥英相關的藥物性牙齦增生的纖維有時可能比鈣通道阻滯劑和環孢素相關的藥物性牙齦增生纖維更多。一般來說，藥物性牙齦增生在藥物開始使用后幾周內發生，可能與藥物劑量存在部分相關[3]。此外，藥物性牙齦增生通常還與牙菌斑的積累增加有關。牙菌斑積累可能是一個重要的因素，但也可能是繼發于牙齦解剖結構改變而導致的結果，亦或是一個惡性循環的過程。個體間藥物性牙齦增生的程度差異很大，輕者幾乎不受影響，重者增生的齦乳頭幾乎完全覆蓋受影響的牙齒的冠狀面，這證明個體間藥物性牙齦增生的敏感度受基因差異影響[4]。

1.以硝苯地平、地爾硫卓等為代表的鈣通道阻滯劑

鈣通道阻滯劑是當今使用最廣泛的處方藥物之一，可分為二氫吡啶類（如硝苯地平、氨氯地平和非洛地平等）和非二氫吡啶類，后者由苯烷基胺（維拉帕米等）和苯并噻嗪（地爾硫卓等）組成。二氫吡啶類藥通過舒張血管平滑肌而起到降壓作用，是迄今為止最常用的鈣通道阻滯劑。非二氫吡啶類藥物也可用于高血壓的治療，并有抗心絞痛和抗心律失常的效果。美國65 歲以上人群的17.3%長期服用鈣通道阻滯劑[4]，但是筆者未能檢索到我國可靠的鈣通道阻滯劑使用情況，僅有研究顯示在一些醫院內科住院患者口服抗高血壓藥物中鈣通道阻滯劑使用率最高[6]。

據報道，所有鈣通道阻滯劑都可導致藥物性牙齦增生[7]。不同的研究顯示藥物性牙齦增生的患病率有很大差異，從5%到80%不等[8，9]。這個差異可能是由研究設計、診斷標準、實際用藥種類和劑量的不同或者是上文提到的個體差異導致的。一般認為硝苯地平更易導致藥物性牙齦增生，且硝苯地平敏感型患者更容易由硝苯地平誘發牙齦增生[10]，但是Ellis等人[9]的一項研究得到了相反的結果。這些研究結果之間差異較大，但是很多學者認同藥物性牙齦增生存在劑量相關性。近年來鈣通道阻滯劑使用劑量增大，因此有理由認為有越來越多的而患者出現了由鈣通道阻滯劑導致的藥物性牙齦增生。

目前沒有證據表明其他種類的抗高血壓藥物會導致藥物性牙齦增生，也沒有明確的研究揭示鈣通道阻滯劑引起藥物性牙齦增生的機制。現有的研究顯示硝苯地平可能是通過影響牙齦上皮細胞線粒體途徑進而抑制其凋亡，因為有學者發現硝苯地平可以激活bcl-2 家族蛋白[11]，而bcl-2 家族蛋白是細胞凋亡途徑之一的細胞線粒體途的調控蛋白[12]。這一過程同樣受基因差異影響，因為體外實驗表明硝苯地平敏感型細胞半胱天冬酶3 和半胱天冬酶9（細胞凋亡的關鍵蛋白）以及細胞色素c、促凋亡因子bax 等的活性相對非敏感型降低[13]。

2.以苯妥英鈉為代表的抗癲癇藥物

抗癲癇藥物苯妥英鈉是一種用于治療癲癇的抗驚厥藥物，早在20 世紀30 年代就有學者發現其有致牙齦增生作用[14]。具世界衛生組織調查，在我國有約900 萬癲癇患者[15]，而苯妥英鈉是癲癇大發作及部分性發作的首選藥物。據報道，服用苯妥英的患者中藥物性牙齦增生的患病率在15%至60%之間，相關的危險因素包括牙菌斑、牙齦炎、血清藥物濃度和年齡[16]。一般認為其他抗驚厥沒有藥物性牙齦增生的副作用，也有零星的病例報告認為丙戊酸鈉有致牙齦增生作用，但證據尚不充分難以確定其因果關系[17]。

目前認為苯妥英鈉可以磷酸化細胞周期素依賴性激酶，使其下游的視網膜母細胞瘤蛋白受到抑制進而使牙齦成纖維細胞進入增殖期[18]，引起牙齦增生。

3.以環孢素為代表的免疫抑制劑

環孢素是一種廣泛用于預防移植后排斥反應的免疫抑制藥物，也用于其他需要免疫抑制的疾病。環孢素是器官移植術后最重要也是最常用的藥物之一，對抑制移植反應有重要的作用。據報道使用環孢素出現藥物性牙齦增生的比例在40%～60%之間[8]，此外值得注意的是環孢素誘導的牙齦增生可以以許多不同的臨床形式出現。腎臟或心臟移植患者除了環孢素外，還經常服用鈣通道阻滯劑，這就需要考慮兩者之間的相互作用了。有明確的證據表明環孢素聯合二氫吡啶類鈣通道阻滯劑如會導致藥物性牙齦增生的患病率和嚴重程度增加[19]，但是聯合非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑如維拉帕米則等則沒有這么明顯。目前沒有證據顯示除環孢素外的其他免疫抑制藥物有明顯的促牙齦增生作用[20]。

環孢素致牙齦增生的機制十分復雜，從Cetinkaya 等人的研究來看，在環孢素A 誘導藥物性牙齦增生中同源性磷酸酶-張力蛋白表達下降，增殖細胞核抗原表達上升，而增殖細胞核抗原是細胞增殖標志基因，同源性磷酸酶-張力蛋白則可能是一種參與藥物性牙齦增生的信號蛋白[21]。Smad 蛋白家族也參與環孢素致牙齦增生的過程，可能通過調控抑癌基因p27 進而調控TGF-β 通路在環孢素誘導的藥物性牙齦增生中起關鍵作用，Smad3 表達上升則牙齦增生增強，而Smad7 高表達則抑制TGF-β 通路進而抑制牙齦增生[22，23]。在環孢素致牙齦增生時，同樣也會出現如苯妥英鈉誘導的牙齦增生類似的細胞周期素依賴性激酶磷酸化現象[24]，這說明可能不同的藥物性牙齦增生在發病機制上可能有一定的共性，這可能是治療藥物性牙齦增生的關鍵點。

4.藥物性牙齦增生的發病機制總結

雖然有很多關于藥物性牙齦增生的研究，但是其分子機制還不明確，也沒有統一的假設[25]。從組織病理學來看，目前藥物性牙齦增生的發病機制可能有以下幾點：①促進細胞增殖：環孢素等藥物可以促進牙齦上皮細胞和成纖維細胞中ki-67 基因和增殖細胞核抗原表達上升促進細胞增殖[21]，還可以通過提高Smad3 蛋白的表達而促進細胞增殖[22]，同時環孢素和苯妥英鈉均可以始細胞周期素依賴性激酶磷酸化進而促使細胞向增殖期發展[24]，而牙齦細胞對這些藥物的敏感性則受到遺傳因素的影響[4，13]。②抑制凋亡：藥物性牙齦增生的發病機制之一是細胞凋亡途徑的線粒體途徑受到抑制，硝苯地平和環孢素均可以通過這一途徑發揮作用[11，26]。③外周水腫：鈣通道阻滯劑的主要作用是引起血管擴張，可能會導致外周水腫，這可能也是藥物性牙齦增生的一個原因[27]?？傮w來說對藥物性牙齦增生的發病機制目前仍是起步階段，需要更多的學者參與其中才有機會攻克這個難題。

二、牙齦出血

牙齦出血的發生是由于牙周袋軟組織壁的上皮細胞經常發生微潰瘍。牙齦出血通常發生在機械刺激牙齦溝/牙周袋后。牙齦出血與牙齦炎癥關系密切，有研究顯示使用聯合口服避孕藥至少1 年的女性在探查時出血的發生率高于未使用聯合口服避孕藥的女性，很可能就是因為聯合口服避孕藥導致了牙齦炎癥進而發生出血[28]。已知增加牙齦出血風險的藥物中，常見的有雌性激素、氟酮、速尿、撲熱息痛、胺碘酮、阿莫西林、帕羅西汀和酮洛芬等多種藥物[28]。

1.口服避孕藥和激素替代療法

磁性激素的變化會影響牙齦炎的患病率和病情，但是近年來常用的口服避孕藥是組合型的（即包括合成雌激素+孕酮），與先前使用的制劑相比這些激素含量較低，牙齦出血的風險也較低[30]。實際上很少有研究明確證明口服避孕藥對牙齦組織有影響，大部分研究只是指出服用黃體酮和聯合用藥的患者出血風險增加[31]。最近一項系統回顧證實口服避孕藥與牙齦出血量增加之間有顯著聯系[32]，也有研究顯示接受促排卵治療的患者出現的牙齦出血增多[33]，同時一項關于牙齦炎實驗性研究發現未服用或服用小劑量口服避孕藥的年輕女性在牙齦炎的發病率方面沒有差異[34]，說明口服避孕藥與藥物性牙齦增生可能存在劑量依賴關系，同時口服避孕藥也可能導致牙周炎從而使牙齦退縮[31]。

激素替代療法常用于絕經后婦女，使用雌激素來預防或控制骨質疏松和其他絕經后癥狀。研究顯示與口服避孕藥不同，激素替代療法不增加牙齦出血的概率，反而由于其抗炎作用，激素替代療法可以改善其他藥物的牙周并發癥[35]。

2.抗血小板藥物

阿司匹林和氯吡格雷等抗血小板藥物廣泛用于有心腦血管栓塞病史的高危人群中以預防血栓栓塞風險。據《中國心血管病報告2017》顯示，中國有腦卒中患者1300 萬，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病[36]，而其中大多數患者會使用這兩種藥物之一。阿司匹林和氯吡格雷都會導致牙齦出血的風險增加[37]，它們引起牙齦出血的機制暫不明確，特別是非甾體類抗炎藥阿司匹林，非甾體類抗炎藥和牙周組織之間的相互作用十分復雜，甚至是矛盾的。阿司匹林和氯吡格雷等抗血小板藥物導致牙齦出血可能與血小板減少有關，因為某些藥物（如速尿等）出現血小板減少的少見副作用時也會出現嚴重的牙齦出血[38]。此外，出乎意料的是我們沒有找到明確證據表明牙齦出血與抗凝藥物有關[8]。

3.藥物性牙齦出血的發病機制總結

血小板功能紊亂是牙齦出血的可疑機制之一，5-羥色胺再攝取抑制劑帕羅西汀、非甾體類抗炎藥酮洛芬和阿斯匹靈等都是通過干擾血小板功能引起牙齦出血，其中5-羥色胺再攝取抑制劑通過降低血小板血清素增加異常出血的風險，而非甾體抗炎藥抑制血小板環氧化酶，從而阻斷血栓素A2 的形成[28]；此外部分藥物可以導致唾液腺功能障礙引起口干可能與牙齦出血有關[29]?？傮w而言藥物性牙齦出血的機制沒有被學術界重視，相關的研究也基本處于推測和現象報道階段。

三、牙齦炎癥

非甾體類抗炎藥、皮質類固醇、吲哚美辛、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、亞唑嘌呤、支酚酸酯和抗細胞因子等藥物都具有抗炎或免疫抑制作用，而炎癥是牙周疾病常見表現，因此很容易理解這些藥物對牙周的影響[39]。牙齦炎癥可能是由于牙齒表面牙菌斑的增加，而其他因素如藥物、青春期、月經周期、懷孕、糖尿病或白血病等會影響牙齦炎癥的發生，抗壞血酸缺乏或口服避孕藥也可能與牙齦炎有關[28]。

1.非甾體類抗炎藥

環氧化酶是負責合成前列腺素類炎癥介質的限速酶，早期的非甾體抗炎藥如布洛芬、阿司匹林、萘普生和吲哚美辛等通過非選擇性抑制環氧化酶（包括COX-1、COX-2 和COX-3）起作用，胃腸道副作用較大。因此學者努力找到了一些選擇性COX-2 抑制劑，這些藥物有望避免非選擇性COX 抑制劑的常見副作用，但是在隨后的使用中發現選擇性COX-2抑制劑會大大提高血栓性心臟意外的風險[40]，因此目前不常使用選擇性COX-2 抑制劑。學者已經通過觀察性研究和干預性研究廣泛的了解了非甾體類抗炎藥對牙周病表現和進展的潛在影響[41]，研究發現部分患者在服用非甾體抗炎藥物后可以觀察到藥物引起的非特異性苔蘚樣反應。這些研究還證明全身和局部短期應用非甾體類抗炎藥可以減輕炎癥反應、減少牙齦出血[41]。這一結果與前文所講的阿司匹林會導致牙齦出血存在沖突，可能是由于阿司匹林的抗血小板作用引起的。盡管非甾體類抗炎藥可以減輕炎癥反應、減少牙齦出血，但是它們的副作用使它們不適合在牙周疾病中系統性使用[42]。

2.抗細胞因子治療

抗細胞因子療法目前廣泛應用于類風濕性關節炎和其他一些慢性炎癥性疾病的治療70。雖然以腫瘤壞死因子-α 為靶點的藥物最為常用（英夫利昔單抗、依那西普），但目前已有一系列針對其他細胞因子的藥物，包括白細胞介素-6、白細胞介素-17、白細胞介素-23 和RANKL。這些藥物通常被統稱為改善病情類抗風濕病藥物。迄今為止，證明這些藥物對牙周疾病存在影響的證據較少。

腫瘤壞死因子和白細胞介素-1 聯合治療靈長類動物的動物研究顯示，由結扎誘導建模的牙周炎減少[43]，但也有一些報道顯示這些藥物使牙周手術后傷口愈合減慢[44]。觀察研究顯示接受抗腫瘤壞死因子治療的類風濕性關節炎患者牙牙齦出血增加，但是牙周破壞減少，對服用利妥昔單抗（一種抗B淋巴細胞藥物）的患者的進一步觀察研究也表明其牙周疾病減少[45]。然而，所有這些證據都是小樣本研究，也幾乎沒有證據表明其他改善病情抗風濕藥可能對牙周病有影響，因此我們需要進一步研究幫助理解改善病情抗風濕藥對牙周的作用。

四、總結與展望

目前由于人口老齡化各種藥物的使用越來越普遍，藥物的牙周并發癥數量可能出現大幅增加，醫務人員尤其是口腔醫生應當正視這個問題，在碰到相應情況時應當考慮到患者的其他疾病以及用藥情況可能對口腔疾病產生的影響，這是牙周病患者個性化治療與用藥的一個重要方面，在今后的臨床工作需要更多的學者一起努力解決這個問題。