腸道菌群對睡眠調節的研究進展*

彭 維,申治富,王亞楠，皇甫亞茹 綜述,胡幼平 審校

(成都中醫藥大學，成都 610075)

人體胃腸道定居著數量龐大的微生物群，細胞數量約3.8×1013個[1-2]，這些微生物寄居在腸道黏膜表面，與宿主形成了互利共生的關系，影響人體的生理功能。隨著微生物組學與腸道宏基因組學的發展，科學家們發現微生物參與了多種人類疾病的發生、發展過程[3-5]，近年來也發現腸道菌群能影響大腦的活動，甚至可以通過腦腸軸的神經、免疫和內分泌等途徑與大腦相互作用，形成腦-腸-菌軸[6]。睡眠是大腦調節的一個重要生理過程，有研究者發現腸道菌群可能是睡眠機制的關鍵調節者[7]。深入研究腸道菌群參與睡眠調節的相關途徑和作用機制，將對睡眠障礙的治療提供新思路。本文以腦腸軸為切入點，將近年來腸道菌群與睡眠調節的實驗研究進展作一綜述。

1 腦腸軸與腸道菌群

1.1腦腸軸 大腦與腸道是人體兩個不同的系統，隨著現代醫學的發展，許多胃腸道的活性肽相繼在腦組織被發現，而腦組織中的某些神經遞質也在腸道中被發現，腦和腸之間的聯系被逐漸揭示，且隨著“腦腸”生理、病理等研究的開展，腦腸軸的概念也越來越完善。目前認為腦腸軸是一個雙向應答系統，涉及免疫、神經、內分泌等多個系統的相互作用[8]，包括中樞神經系統、腸神經系統、自主神經系統、下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamus-pituitary-adrenal，HPA)軸等[9]。其中胃腸道的腸神經系統的神經元成分、神經遞質及神經反射等與中樞神經系統的功能類似，可以通過迷走神經向中樞神經系統傳遞信號[10-11]，因此胃腸道也被稱為生物體的“第二大腦”。腦腸軸中分布在大腦和胃腸道中的肽類物質叫腦腸肽，包括胃腸激素、胃腸神經肽、神經肽3類，其具有神經遞質和內分泌激素雙重身份，不僅參與大腦對睡眠的調控，還參與胃腸道的運動、分泌、吸收功能調節[12]。

1.2腸道菌群 腸道菌群組成結構復雜，主要包括硬壁菌門和擬桿菌門，占整個菌群的95%以上，此外還包括變形菌門、放線菌門、疣微菌門和梭桿菌門[13]。腸道菌群在腸道中參與食物的消化分解，并產生短鏈脂肪酸(SCFA)為宿主提供能量和穩定內環境，也產生各種氨、胺、硫醇、苯酚和吲哚等代謝產物[3]。正常情況下，腸道菌群之間保持著平衡，對腸黏膜免疫功能起著重要作用。當菌群平衡受到破壞，有害菌增多，腸道屏障功能和通透性增加，導致機體免疫功能受損，更易發生疾病。研究發現，腸道菌群可以通過腦腸軸的神經、內分泌、免疫系統的雙向調節網絡來調節大腦的行為和認知，腸道菌群失調可能是導致抑郁癥、阿爾茲海默癥等精神疾病的原因[14-16]。

2 睡眠障礙對腸道菌群的影響

睡眠障礙是由于人體的睡眠-覺醒周期與晝夜節律失調所致的一類睡眠疾病，主要包括失眠和嗜睡。睡眠有明顯的晝夜節律特點，有研究發現腸道菌群也具有晝夜節律[17]，睡眠障礙對腸道菌群的影響主要是影響其晝夜節律，破壞腸道微生物穩態，使菌群失調，從而改變腸道菌群的豐富程度[18]。在一項對輪班工人的研究中，也發現了睡眠和晝夜節律紊亂會改變腸道菌群的多樣性[19]。在動物研究中，研究人員發現長期的睡眠中斷會導致小鼠腸道微生物群的選擇性改變[20]。另一項研究則發現，短期的睡眠限制使大鼠體內腸道菌群的豐富程度減少，而大多數微生物種群未改變，但在人類的微生物群落中，睡眠限制導致的豐富性和成分無明顯變化[21]。此外，不同中醫證型的失眠癥患者中，腸道菌群的優勢菌屬也存在差異，這種差異可能影響著不同中醫證候的發生、發展及結局[22]。這些研究均表明，睡眠-覺醒周期和晝夜節律失調可影響腸道菌群的構成及其多樣性。

3 睡眠障礙與腦、腸的相關研究

腦腸軸是聯系腦與腸的重要中介，睡眠障礙與胃腸道疾病可相互影響，其機制可能與腦腸軸有關。失眠是最常見的睡眠障礙，研究發現失眠患者中伴隨胃腸道功能異常的比例最大，且胃腸道疾病的患者比健康人更容易發生失眠，如功能性消化不良、胃食管反流病和腸易激綜合征等[23-24]，相反，失眠也會增加胃腸道疾病發生的風險[25]。失眠對人體消化系統的影響主要是刺激體內自主神經系統，影響相關激素分泌，從而影響胃腸道功能的正常運轉，且胃腸道功能與失眠癥之間也可以相互影響，消化道疾病癥狀往往加重睡眠質量損害。影像學研究中，失眠患者的覺醒系統、情緒調控系統及認知系統等出現了異常信號，包括下丘腦、海馬、前扣帶皮層等區域[26]。在睡眠中樞學說中，下丘腦視交叉上核(SCN)作為主生物鐘通過調控生物鐘基因(包括Clock、Per和Cry基因)引起SCN細胞內相應蛋白的周期性改變，SCN內神經元讀取這種改變后將周期性節律信號分別傳入相關睡眠、覺醒核團從而調控睡眠[27-29]。

睡眠是中樞神經系統內發生的一個主動過程，與腦組織神經肽類物質的動態變化有關，諸多神經遞質如γ-氨基丁酸(GABA)、5-羥色胺(5-HT)、去甲腎上腺素(NE)、多巴胺(DA)、谷氨酸、乙酰膽堿(Ach)、褪黑素等，某些細胞因子如白細胞介素-1(IL-1)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等，以及HPA軸、邊緣-皮質系統、遺傳等多種因素均發現與睡眠有關[30-31]。此外，抑郁癥、情緒低落、肥胖和吸煙也能影響睡眠結構[32]。其中，GABA、5-HT、NE等神經遞質在胃腸道也有表達，屬于腦腸肽范疇，不僅參與了腦腸軸的各個環節，還參與了睡眠-覺醒機制的調節。這些研究均表明了腦腸軸在睡眠調節機制中發揮了重要作用。

4 腸道菌群通過腦腸軸參與調節睡眠的相關性研究

腸道菌群是胃腸道的重要組成部分，也是腦腸軸中的重要參與者，腸道菌群與失眠癥可通過腦腸軸的多種途徑互相影響[33-37]，涉及神經內分泌、免疫、代謝等多方面的相互作用[27]。

4.1有關神經內分泌通路的研究

4.1.1調節腦腸肽 腦腸肽作為腦腸軸各環節中重要的因子，近年來研究已經證實失眠癥與部分腦腸肽有關[30]。有研究發現，腸道菌群可產生某些激素和神經遞質，如乳酸菌和雙歧桿菌可生成GABA，大腸埃希菌、芽孢桿菌、酵母菌屬產生NE，假絲酵母菌、鏈球菌、大腸桿菌和腸球菌產生5-HT，芽孢桿菌產生DA，乳酸菌產生Ach[38]，且通過迷走神經途徑傳入中樞神經系統，對相應的神經元產生抑制或興奮作用，促進睡眠-覺醒的轉換[39]，也可經過腸上皮屏障，部分腦腸肽甚至可以透過血腦屏障作用于大腦，從而影響睡眠結構[40]。

4.1.2調節內分泌細胞 腸道菌群可調節腸道內分泌細胞的分泌功能，通過分泌相關激素直接或間接作用于中樞[29,41]，實現大腦和胃腸道之間的信息交流。如5-HT是與睡眠密切相關的神經遞質，人體95%的5-HT都分布于腸道，由腸嗜鉻細胞分泌，有研究發現腸道菌群可通過調節嗜鉻細胞釋放5-HT，進而調節大腦的活動[42],影響睡眠。

4.1.3調節HPA軸 睡眠的改變會導致HPA軸相關激素水平的失調，HPA軸的激活是引起睡眠障礙的一個重要因素。HPA軸是產生皮質醇的主要生理應激系統，也是內分泌系統的中樞結構，應激反應通過影響胃腸道動力、腸黏膜通透性和相關神經遞質和激素的釋放，從而改變腸道菌群的分布及結構，出現菌群失調[43]。近年來發現HPA軸的促腎上腺皮質激素釋放激素(CRH)、促腎上腺皮質激素(ACTH)和糖皮質激素(GC)等都與睡眠調節有關。ACTH是一類單胺類神經遞質，可以提高大腦皮質應激性，皮質酮(CORT)是應激反應中的經典指標。研究發現，失眠狀態下，ACTH、CORT水平較正常增多，HPA軸激活可促進ACTH、CORT的合成和分泌，提高大腦皮層應激性，增加覺醒，是引起失眠的一個重要環節[44]。腸道菌群可通過調節內分泌細胞，激活HPA軸，促進CRH和GC的分泌，增加機體對外源性應激因子的易感性，同時激活腦部杏仁核區的GC受體，促進下丘腦室旁核，增加CRH的分泌與釋放，從而增加覺醒，減少慢波睡眠[31,45]。

4.2有關免疫通路的研究 腸道微生物菌群可以直接對免疫系統造成影響，該途徑的實現依靠于迷走神經、短鏈脂肪酸(SCFA)和一些可溶性介質在腸道與大腦之間提供的雙向通信通路[46]。腸道菌群可通過增強促炎因子的能力促進睡眠[47]，如IL-1、TNF-α等。IL-1是最早就被發現的可促進睡眠的細胞因子[48]，在一項動物實驗中，IL-1受體拮抗劑可調節小鼠腸道微生物群的組成并保持其多樣性，IL-1受體拮抗劑缺乏則會降低腸道微生物的多樣性和豐富性，并引起螺桿菌增多，以及瘤胃球菌和普雷沃菌的減少。TNF-α主要為淋巴細胞和巨噬細胞分泌，具有調節神經內分泌的功能，促進腦組織5-HT的分泌，增加慢波睡眠[49-50]。

4.3有關代謝通路的研究 在生理條件下的正常睡眠可能受到腸道微生物的影響，而微生物群也會因為晝夜節律、壓力、飲食和鍛煉等因素而發生變化。有研究發現，晝夜節律失調可增加腸上皮屏障的滲透性[51]，這種滲透性主要是由于循環的脂多糖(LPS)和細菌易位的增加造成的，可能是導致低水平慢性炎癥的一個因素，而慢性炎癥正是代謝功能障礙的一個特征。除此之外，睡眠不足可能導致生理應激，其會擾亂腸道微生物群，引發一系列慢性炎癥過程，導致代謝功能紊亂[19,52]。動物實驗中發現，小鼠腸道菌群會受到宿主生物鐘的影響，晝夜節律變化的基因可參與小鼠的核酸、氨基酸代謝及胃黏液降解等過程[53]。慢性失眠不僅會導致小鼠腸道微生物群的選擇性改變，還會增加腸道通透性，同時伴隨著胰島素抵抗和脂肪組織的炎癥變化[20]。

5 總結與展望

腸道菌群作為人體的“微生物器官”，參與了機體的各種生理病理過程，通過神經、內分泌、免疫和代謝等途徑參與了睡眠覺醒機制的調節，既往研究發現睡眠障礙患者的腸道菌群發生改變，而腸道菌群改變也會影響睡眠，從腦腸軸探索腸道菌群與睡眠調節之間的關系是目前研究的主要方向，多數研究認為腸道菌群對睡眠的調節是通過腦腸軸內多種途徑的綜合作用結果。盡管這些研究揭示了失眠與腸道菌群可互相影響，但目前為止，由于腸道菌群與睡眠障礙的相關研究處于起步階段，還缺乏大規模針對失眠與腸道菌群的臨床實驗研究，失眠是如何影響腸道菌群的具體機制還停留在動物實驗階段，未來的研究方向可能會針對腦腸軸中的某一條途徑進行深入研究。

對于目前研究存在的問題，可從以下幾方面完善：(1)腦腸軸是聯系大腦與腸道菌群的重要通路，綜合利用功能核磁成像、磁共振波譜技術和微生物組高通量測序等新型技術，認識微生物與宿主之間的復雜機制，有助于了解腦腸軸在睡眠障礙發病中的具體機制。(2)目前對睡眠障礙的治療方法包括藥物治療、心理治療和中醫療法等，對于菌群失調的治療尚未重視。針對菌群失調，目前有一種新興療法叫“微生態療法”，即通過增加益生菌來達到抑制腸道中有害菌的目的，從而增加腸道黏膜免疫功能、通透性，調整腸道菌群的結構，使失調的腸道菌群恢復穩態，因此，開展微生態療法可能為睡眠障礙的治療提供新思路。(3)某些腸道菌群可以產生調節睡眠的神經遞質，但相關研究尚未完善，若多開展此類研究，掌握腸道菌群分泌的神經遞質圖譜，可針對患者進行個性化治療，不僅對睡眠障礙的緩解有指導作用，還對神經內分泌、免疫系統疾病治療具有指導意義。