沙利度胺聯(lián)合化療和單純化療在肺癌患者中的療效對比觀察及對死亡率的影響

谷耀偉，吳茱萸，馬天江

1.河南省漯河市郾城區(qū)人民醫(yī)院呼吸科，河南 漯河 462300；2.河南省漯河市中心醫(yī)院呼吸科，河南 漯河 462300；3.河南省漯河市中心醫(yī)院腫瘤科，河南 漯河 462300

肺癌(Lung cancer)是臨床最常見的惡性腫瘤[1]，發(fā)病率和死亡率均較高[2,3]，早期無明顯癥狀，發(fā)現(xiàn)時多已處于晚期，喪失了最佳手術(shù)治療時機(jī)，化療成為主要的治療手段[4,5]，因此尋求一條有效的化療途徑，對提高患者的生存時間，降低患者的死亡率有顯著意義。目前臨床上常采取以順鉑為基礎(chǔ)的化療方案[6,7]，臨床有效率約為40%[8,9]。沙利度胺是谷氨酸衍生物，具有抑制血管生成、免疫調(diào)節(jié)等作用。本研究旨在探討沙利度胺聯(lián)合化療和單純化療在肺癌患者中的療效和對死亡率的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料回顧性分析 2016年2月—2017年2月來我院就診的82例肺癌患者，根據(jù)治療方案的不同，分為觀察組(n=42)和對照組(n=40)。所有患者均經(jīng)病理學(xué)確診為肺癌，其中觀察組男32例，女10例；年齡32～74歲，平均年齡(56.8±6.9)歲；鱗癌14例，腺癌22例，其他6例。對照組男31例，女9例；年齡31～75歲，平均年齡(56.3±6.2)歲；鱗癌13例，腺癌22例，其他5例。入選標(biāo)準(zhǔn)：①首次化療患者；②預(yù)計(jì)生存期＞3個月；③卡氏評分≥60分；④了解此項(xiàng)研究，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重心、肝、腎功能障礙；②腦部轉(zhuǎn)移患者；③嚴(yán)重感染患者；④神經(jīng)或精神病患者。

1.2 治療方法兩組患者均給予基礎(chǔ)TP方案進(jìn)行化療。TP方案為紫杉醇聯(lián)合順鉑(Cisplatin，DDP)，具體方法為：紫杉醇(TAX)175mg/m2，溶于生理鹽水，靜脈滴注，1次/d，第2d給予順鉑一次，劑量為75mg/m2， 21d為一個療程。觀察組在TP化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合沙利度胺進(jìn)行治療，在化療的第1d即給予沙利度胺(常州制藥廠有限公司，國藥準(zhǔn)字號：H32026129)口服，起始劑量為100mg/d，根據(jù)患者的情況，若能耐受，則一周后加至200mg/d。

1.3 隨訪方法治療結(jié)束后6個月內(nèi)，每月進(jìn)行一次胸部X線平片或CT復(fù)查，必要時給予纖維支氣管鏡檢查，6個月后每3個月進(jìn)行一次復(fù)查，未能復(fù)查者則進(jìn)行電話隨訪，隨訪時間為2年或患者死亡。

1.4 評價標(biāo)準(zhǔn)對比分析兩組患者的近期療效、血清中血管內(nèi)皮生長因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)水平、遠(yuǎn)期療效、死亡率以及不良反應(yīng)發(fā)生情況。對患者的病灶進(jìn)行胸片或CT檢查，根據(jù)WHO對實(shí)體腫瘤療效的評價標(biāo)準(zhǔn)[10]，將患者的近期臨床療效分為完全緩解(Complete response,CR)，部分緩解(Partial response, PR)，穩(wěn)定(Stable disease, SD)，進(jìn)展(Progression disease, PD)。臨床有效率(Response rate, RR)=(CR例數(shù)+PR例數(shù))/臨床總病例數(shù)，臨床受益率(Clinical benefit rate, CBR)=(CR例數(shù)+PR例數(shù)+SD例數(shù))/臨床總病例數(shù)。疾病進(jìn)展時間(Time to progression, TTP)，根據(jù)總生存期和無進(jìn)展生存期來評價兩組患者的遠(yuǎn)期療效，其中總生存期(Overall survival, OS)：患者從治療開始到死亡或隨訪結(jié)束的時間，無進(jìn)展生存期(Progression free survival, PFS)：患者從治療開始到疾病進(jìn)展或死亡的時間。血清VEGF濃度的測定：兩組患者分別在清晨，空腹采集治療前和治療2周后3mL血液，通過酶聯(lián)免疫吸附法測定血清中VEGF的濃度水平。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料用(%)來表示，采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料用 (χ－±S)來表示，采用t檢驗(yàn)；以 P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 兩組患者近期療效情況比較結(jié)果Tab 1 Comparison of short-term curative effect between two groups

2 結(jié)果

2.1 兩組患者近期療效情況比較治療后，觀察組的RR為47.6%，比對照組的37.5%高，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＞0.05；觀察組的CBR為76.2%，比對照組的57.5%高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＞0.05，結(jié)果見表1。

2.2 兩組患者治療前后血清VEGF水平治療前，兩組患者血清VEGF水平無顯著差異，P＞0.05；治療兩周后，觀察組和對照組的血清VEGF水平均下降，且觀察組的下降程度更顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.05，結(jié)果見表2。

2.3 兩組患者遠(yuǎn)期療效情況比較隨訪后，觀察組OS顯著長于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.05；且觀察組PFS也顯著長于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.05，結(jié)果見表3。

2.4 兩組患者死亡率情況比較隨訪2年內(nèi)，觀察組患者7例出現(xiàn)死亡，死亡率為16.67%，對照組患者14例出現(xiàn)死亡，死亡率為35.00%，觀察組患者死亡率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.05。

2.5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況兩組患者的不良反應(yīng)均以脫發(fā)、肌肉關(guān)節(jié)痛、貧血、血小板減少、白細(xì)胞減少、嗜睡、肝腎功能損害、惡心、嘔吐為主，其中觀察組的不良反應(yīng)總發(fā)生率為64.3%(27/42)，對照組的不良反應(yīng)總發(fā)生率為55.0%(22/40)，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況無顯著差異，P＞0.05。

表2 兩組患者治療前后血清VEGF水平比較結(jié)果Tab 2 Comparison of serum levels of vascular endothelial growth factor between two groups before and after treatment

表3 兩組患者遠(yuǎn)期療效情況比較結(jié)果Tab 3 Long-term efficacy of two groups of patients

3 討論

大部分肺癌發(fā)現(xiàn)時已無法手術(shù)切除，進(jìn)展迅速，治療手段少，病情發(fā)展快，死亡率高，療效較差，一直是臨床肺癌治療的難點(diǎn)。如何提高患者生存期是治療不斷關(guān)鍵，目前隨著醫(yī)學(xué)地進(jìn)步，不少新的化療藥物不斷出現(xiàn)，以及聯(lián)合治療方案地提出，肺癌患者治療的臨床有效率得到一定地提高，但患者的生存時間仍然沒有令人滿意地改善，因此，尋求新的治療手段刻不容緩。目前臨床上常采取以順鉑為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案[11,12]，其中順鉑可損傷腫瘤細(xì)胞膜，抑制其DNA復(fù)制過程[13,14]，紫杉醇為抗微血管藥物，可通過抑制微血管蛋白解聚、促進(jìn)聚合，保持其穩(wěn)定性，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的有絲分裂[15,16]。順鉑聯(lián)合紫杉醇能提高患者的治療有效率[17,18]，但患者的生存時間和無進(jìn)展生存期均不能得到顯著提高。腫瘤細(xì)胞地生長、浸潤主要依賴于新生血管生成，以抑制腫瘤血管生成為治療靶點(diǎn)，進(jìn)而抑制腫瘤地生長，對于延長患者的生存時間和無進(jìn)展生存期具有重要意義。

沙利度胺又稱反應(yīng)停，最初作為鎮(zhèn)靜劑和止痛藥用于早孕反應(yīng)的治療，因其療效顯著而廣為風(fēng)靡，但隨后發(fā)現(xiàn)，其具有較強(qiáng)的致畸作用而被禁用。近年來研究發(fā)現(xiàn)，沙利度胺在免疫調(diào)節(jié)、抑制炎癥、抑制血管生成上效果顯著而再次引起人們的重視[19]。由于在腫瘤地生長、浸潤、轉(zhuǎn)移、預(yù)后中，新生血管具有重大意義，因此抑制新生血管的生成[20,21]，可使腫瘤組織因缺血缺氧而被破壞，從而抑制腫瘤細(xì)胞地生長和轉(zhuǎn)移，改善患者的預(yù)后。沙利度胺抑制腫瘤血管生成的具體機(jī)制尚未明確，研究顯示其可能與下調(diào)腫瘤細(xì)胞表面的VEGF水平相關(guān)，故本研究中，在治療前后測定兩組患者血清VEGF水平，來判斷肺癌患者血管生成情況。

本文中，觀察組給予沙利度胺聯(lián)合基礎(chǔ)化療方案進(jìn)行治療，對照組只給予單純化療。對比分析后發(fā)現(xiàn)，觀察組的RR為47.6%，CBR為76.2%，對照組RR為37.5%，CBR為57.5%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＞0.05；治療前，兩組患者血清VEGF水平無顯著差異，治療兩周后，觀察組和對照組的血清VEGF水平均下降，且觀察組的下降程度更顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.05；觀察組的OS為(12.7±1.8)月，PFS為(7.9±0.8)，對照組的OS為(11.3±1.6)月，PFS為(5.6±0.7)，觀察組的OS和PFS均比對照組長，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.05；觀察組患者死亡率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.05；兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況無顯著差異，P＞0.05。

因此，沙利度胺聯(lián)合化療作為肺癌患者的一線治療，能顯著延長患者的生存期，降低患者的死亡率，臨床療效顯著，且安全性高。