他克莫司與環(huán)孢素A對移植術后心血管系統(tǒng)的影響系統(tǒng)評價

王春革，魏曉晨，祝倩，朱立勤

1. 天津市第一中心醫(yī)院，天津 300192; 2. 天津醫(yī)科大學，天津 300070

移植患者術后需長期服用免疫抑制劑，盡管免疫抑制劑的使用可減少排斥反應發(fā)生，但還會給患者帶來不可避免的不良反應，甚至嚴重影響患者術后的長期生活質量。目前臨床上常用的免疫抑制劑為環(huán)孢素A與他克莫司，兩藥對免疫反應的抑制均具有較好作用，但是在移植患者中相關的遠期安全性數(shù)據(jù)仍不足[1,2]。環(huán)孢素A和他克莫司的常見不良反應包括腹瀉、麻痹、震顫、牙齦增生等[3]。除了能引起常見不良反應外，有時還會出現(xiàn)較為嚴重的不良反應，如移植后肺炎、肝損害、腎損害、糖尿病、高脂血癥及高血壓等[4]。目前有許多兩藥的臨床對比研究，但方向主要集中在兩藥對移植術后患者存活率的影響，缺乏對長期心血管安全性方面的系統(tǒng)研究。因此，本研究擬采用循證醫(yī)學的方法，對現(xiàn)有隨機對照試驗(Randomized controlled tries，RCTs)進行系統(tǒng)評價，以期為臨床合理用藥提供參考依據(jù)。

在對這一類型問題解決前學生應充分了解問題中有幾個運動的點，這有著較為重要的作用。其中在學生明確問題中實際運行點時有三個重要要素，其分別為：起點、運動速度中終點；轉折點；目標。函數(shù)動點問題的明顯特征通常為已知的速度，重點的考察目標是運動流程，將函數(shù)的信息以及坐標轉變?yōu)楸尘皥D形數(shù)據(jù)信息。動點在移動到頂點位置時，轉折點就屬于分類探討的主要環(huán)節(jié)，學生在對這類動點問題進行解答期間，應主要對分類思想方法進行使用。與此同時，目標在解決這種問題時也有著較為重要的作用。結合目標列出相應的式子，可為創(chuàng)建出需要的函數(shù)關系式創(chuàng)建良好條件。

1 資料與方法

1.1 納入標準①RCTs；②研究對象為接受器官移植的患者；③移植術后免疫抑制劑方案試驗組以他克莫司為主，對照組以環(huán)孢素A為主，方案中其他藥物相同；④結局指標包括移植術后高血壓、高血脂及糖尿病的發(fā)生率。

1.2 排除標準①非RCT；②動物試驗；③對照組或試驗組未使用環(huán)孢素A或他克莫司作為免疫抑制劑；④結局指標無移植術后高血壓、高血脂或糖尿病發(fā)生率；⑤研究數(shù)據(jù)中結局指標無法提取。

1.3 檢索原則計算機檢索Pubmed、Embase、Wiley、Cochrane Libraries、維普、萬方、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫。手工檢索相關專業(yè)雜志并追溯納入文獻的參考文獻，檢索時限均從建庫到2018年2月。中文檢索詞：環(huán)孢素A、他克莫司、糖尿病、高血壓、高血脂、移植、心血管等。英文檢索詞：cyclosporine，tacrolimus，diabetes mellitus，hypertension，hyperlipidemia，transplantation，cardiovascular，etc.

本次系統(tǒng)評價發(fā)現(xiàn)，環(huán)孢素A組較他克莫司組在高血壓發(fā)生率方面增加了27%，進一步亞組分析顯示，與他克莫司相比，1年內服用環(huán)孢素A患者的高血壓發(fā)生率增加了34%；服用兩藥1年以上高血壓發(fā)生率沒有差異。從結果可以看出，兩藥對術后血壓的遠期影響趨于相似，但兩組間存在異質性，1年以上的研究較少，這可能會導致結果不穩(wěn)定，因此，兩藥對于移植術后長期血壓影響的比較，還需大樣本RCT納入。

1.4 資料提取及質量評價由2位研究者按照納入和排除標準分別閱讀題目和摘要初篩，進一步閱讀全文復篩，如有不同意見，由第3位研究者協(xié)助解決。根據(jù)改良Jadad量表[5]評價納入文獻的方法學質量，包括：隨機方法、分配方案、盲法、退出及失訪的例數(shù)和原因。最高分為7分，其中1～3分為低質量研究，4～7分為高質量研究。

1.5 統(tǒng)計學分析采用RevMan5.3軟件統(tǒng)計分析。納入研究間異質性采用χ2檢驗，當P＞0.1，I2＜50%時，Meta分析選擇固定效應模型；否則為隨機效應模型。計數(shù)資料應用OR或RR及其95%CI表示效應量，計量資料應用MD及其95%CI表示效應量。采用漏斗圖來識別發(fā)表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果計算機和手工初檢共獲得相關文獻3682篇，通過排除重復文獻，閱讀摘要、全文，排除不符合納入標準的文獻篇，最終納入20篇RCT，2篇中文文獻[23,24]，18篇英文文獻[6-21,25]。

2.3.2 對血脂的影響 共納入10個研究[8,10-12,14,16-19,23]，包括2722例患者。Meta分析顯示：兩組間有統(tǒng)計學差異[RR=0.75，95% Cl(0.66、0.85)，P＜0.0001]。按療程進行亞組分析，結果顯示：①療程≤1年：納入6個研究[10,11,14,17,19,23]，兩組間有統(tǒng)計學差異[RR=0.83,95% Cl(0.72,0.95)，P=0.008]；②療程≥1年：納入4個研究[8,12,16,18]，兩組間有統(tǒng)計學差異[RR=0.62，95% Cl (0.48,0.79), P=0.0001]，見圖2。

2.4 發(fā)表偏倚評估在以移植術后糖尿病發(fā)生率為結局指標的研究中，以RR為橫坐標，以SE(logRR)為縱坐標繪制漏斗圖，見圖4。圖像存在不對稱，提示可能存在發(fā)表偏倚。

閱讀是滿足人類精神需求的最好方式之一，從歷代朝代更迭以及世界各民族來看，國民閱讀量高的年代，經(jīng)濟、政治、文化等方面也極大可能是蒸蒸日上的，所以國家應該盡量使國民閱讀量提升，而最好最有效的方法便是讓祖國未來的花朵從小就養(yǎng)成熱愛讀書的好習慣，將課外閱讀納入體系便是舉措之一。當然，學習不能淺嘗輒止，書本上的課外閱讀只是起引導作用，以之來培養(yǎng)學生閱讀的能力、獲取信息的能力以及積累語言材料等。

這種統(tǒng)一身份認證策略，能夠解決多個系統(tǒng)分別獨立認證的弊端：例如用戶需要分別單獨登錄各信息系統(tǒng)；不能統(tǒng)一認證和授權；多個認證系統(tǒng)增加了管理成本和重復開發(fā)的成本等。因此建立統(tǒng)一認證機制對用戶實行統(tǒng)一認證和統(tǒng)一授權管理對企業(yè)的系統(tǒng)集成是非常必要的［4］。

2.2 納入研究的基本特征及質量評價本研究共納入20個RCT，包括患者5193例。其中11個研究[6,8,13,14,16-19,22,23,25]比較了術后高血壓發(fā)生率；10個研究[8,10-12,14,16-19,23]比較了術后高脂血癥發(fā)生率；13個研究[6-9,12-16,20-22,24]比較了術后糖尿病發(fā)生率。12個研究[5,7,8]描述了具體的隨機方法，其中1個[11]采用了計算機隨機法，其余11個[6-10,12-16,19]采用了分層區(qū)組隨機法；5個[6,12-14,16]研究描述了具體分配隱藏方案，其中1個[6]采用刮刮卡，其余4個[12-14,16]采用中心電話系統(tǒng)；1個[9]研究采用非盲法，其余19個[6-8,10-25]并未描述是否采用盲法；17個[8-14,16-22,25]研究報告了失訪或退出情況，并解釋原因，根據(jù)改良Jadad量表，2個研究[23,24]為低質量研究，評分為3分，其余均為高質量研究，包括5個[6,12-14,16]6分、4個[8,10,11,19]5分、9個[7,9,15,17,18,20-22,25]4分，詳見表1。

2.3.3 對血糖的影響 共納入13個研究[6-9,12-16,20-22,24]，包括3261例患者。Meta分析顯示：兩組間有統(tǒng)計學差異[RR=1.57，95% Cl(1.33、1.86)，P＜0.0001 ]。按療程進行亞組分析，結果顯示：①療程≤1年：納入9個研究[6,7,12-15,20,22,24]，兩組間有統(tǒng)計學差異[RR=1.49，95% Cl (1.24,1.80)，P＜0.0001]；②療程≥1年：納入4個研究[8,9,16,21]，兩組間有統(tǒng)計學差

異[RR=1.91，95%Cl (1.33,2.73)，P=0.0004]，見圖3。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 對血壓的影響 共納入11個研究[6,8,13,14,16-19,22,23,25]，包括3268例患者。Meta分析顯示：兩組間有統(tǒng)計學差異[RR=0.73,95% Cl(0.57，0.92)，P=0.008 ]。按療程進行亞組分析，結果顯示：①療程≤1年：納入8個研究[6,13,14,17,19,22,23,25]，兩組間有統(tǒng)計學差異[RR=0.66,95% Cl(0.48,0.92)，P=0.01]；②療程≥1年：納入3個研究[8,16,18]，兩組間無統(tǒng)計學差異[RR=0.89,95% Cl((0.72,1.09), P=0.27]，見圖1。

圖2 移植術后高脂血癥發(fā)生率Fig 2 The incidence of hyperlipidemia after organ transplantation

3 討論

教師培訓項目中培訓目標的確定至關重要，不僅有助于明確培訓課程與培訓目的的銜接關系，明確課程設計工作的方向，而且有助于課程內容的選擇與組織，并可作為課程實施的依據(jù)和課程評價的準則。[2]培訓目標的確定是整個培訓課程的核心，具有定位與指導作用。教師專業(yè)發(fā)展階段的“關注論”和嬗變學習理論，可以為確定新任教師培訓目標提供一定的啟示。

3.1 對血壓的影響移植術后使用他克莫司或環(huán)孢素A可導致高血壓的發(fā)生，但目前對于免疫抑制劑致高血壓的機制還不甚明確，可能有多種機制參與。例如兩藥可能會增強血管緊張素Ⅱ、內皮素等縮血管物質的作用，增強對交感神經(jīng)刺激的敏感性，導致水鈉潴留，從而引起高血壓[26]。

西方國家為了減貧、反貧，履行國家責任和義務，均將減貧反貧政策納入法治化軌道，通過立法的形式進行調整和規(guī)制，實現(xiàn)法治化的治理。如英國頒布的《濟貧法》和《工業(yè)分部法》，美國頒布的《反貧困法案》《地區(qū)再開發(fā)法》《社會保障法》《食物劵法案》《全國學校午餐法案》，德國制定的《聯(lián)邦改善區(qū)域結構共同任務法》，日本制定的《北海道開發(fā)法》《山村振興法》等[29]。上述發(fā)達國家通過法治化途徑，把政策轉化為法律，為救濟、反貧、改善、開發(fā)、振興貧困地區(qū)提供了有力的法治保障，可供我國借鑒。

3.2 對血脂的影響環(huán)孢素A與他克莫司可導致高脂血癥的發(fā)生，從而使得血管增生性病變。一般認為引起高血脂的機制為：①兩者可與體內受體結合，改變總膽固醇合成的反饋機制，導致低密度脂蛋白清除減少。②通過體外研究發(fā)現(xiàn)，兩藥能夠抑制總膽固醇轉變?yōu)槟懰帷＂蹆伤幫ㄟ^抑制胰島細胞合成以及釋放胰島素誘導外周胰島素抵抗及高胰島素血癥，從而導致高脂血癥。環(huán)孢素A與他克莫司所引起的高脂血癥主要以高膽固醇血癥和高甘油三酯血癥為主[27]。

新聞類節(jié)目是電視媒體的重要組成部分，包括播報式以及談話評論式。播報式新聞節(jié)目的主持人所重視的是政府或者媒體的某些觀點與看法，所以這一類型的節(jié)目主持人必須不帶任何個人的情感，將內容直觀、簡潔地進行播報；而談話評論式的節(jié)目主持人不僅要具備豐富的知識，還必須要有良好的溝通能力以及臨場反應能力，引導受訪者將信息進行表達。

本次系統(tǒng)評價發(fā)現(xiàn)，與他克莫司組相比，環(huán)孢素A組高脂血癥的發(fā)生率增加了25%，進一步亞組分析表明，患者術后1年內服用環(huán)孢素A的高脂血癥發(fā)生率較服用他克莫司增加了17%；當兩藥服用1年以上，環(huán)孢素A較他克莫司高脂血癥發(fā)生率增加38%。因此，與環(huán)孢素A相比，服用他克莫司高脂血癥的發(fā)生率較低，且隨著時間的延長，這種優(yōu)勢會更加明顯。

圖3 移植術后糖尿病發(fā)生率Fig 3 The incidence of diabetes mellitus after organ transplantation

圖4 移植術后糖尿病發(fā)生率的漏斗圖分析Fig4 Funnel plot of the incidence of diabetes mellitus after organ transplantation

3.3 對血糖的影響糖尿病對移植術后患者的危害極大，是移植術后患者發(fā)生心腦血管疾病的高危因素之一[28]，可造成移植后移植物功能下降甚至喪失，直接影響移植術后患者的長期存活率[29]。他克莫司與環(huán)孢素A都屬于鈣調磷酸酶抑制劑，使血糖升高的機制可能為：對胰島B細胞有直接的損害作用，可引起B(yǎng)細胞空泡化以及少量胰島B細胞發(fā)生凋亡，或者作用于體內G蛋白，影響體內cAMP的水平，從而干擾細胞內信息傳導，減少機體對葡萄糖的利用，從而導致糖尿病[30]。

本次系統(tǒng)評價發(fā)現(xiàn)，他克莫司組糖尿病的發(fā)生率較環(huán)孢素A組增加了57%，進一步亞組分析顯示，1年內服用他克莫司糖尿病發(fā)生率增加了49%；服用兩藥1年以上，他克莫司較環(huán)孢素A糖尿病的發(fā)生率增加了91%。因此，移植術后服用他克莫司糖尿病的發(fā)生率明顯高于環(huán)孢素A，且隨著時間的延長，這種風險會越來越大。

綜上所述，基于現(xiàn)有證據(jù)，移植術后服用他克莫司與環(huán)孢素A在高血壓、高血脂及糖尿病發(fā)生率方面存在差異，其中環(huán)孢素A高血壓、高血脂癥的發(fā)生率高于他克莫司，而糖尿病的發(fā)生率低于他克莫司。因此對于既往患有糖尿病者，應優(yōu)先選擇環(huán)孢素A；既往患有高血壓或高脂血癥者，應優(yōu)先選擇他克莫司。但本研究仍有一定局限性，包括部分指標存在異質性、多數(shù)研究沒有描述盲法、可能存在發(fā)表偏倚等。因此，尚需更多較高質量的RCT加以驗證。