長期口服雷貝拉唑對冠心病PCI術后雙聯抗血小板療效的影響

簡新聞，樊澤元，季漢華，李 莉

冠心病患者在經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention, PCI)術后，使用阿司匹林和氯吡格雷雙聯抗血小板治療已經成為常規方案[1]。但雙聯抗血小板治療增加了胃腸潰瘍和胃腸道出血的發病率，尤其是對消化道出血高風險患者[2-3]。因此，使用雙聯抗血小板的患者常常同時接受質子泵抑制劑(proton pump inhibitors, PPI)的治療。有研究表明PPI可能會減弱氯吡格雷的抗血小板作用，增加血栓形成的風險[4-5]。雷貝拉唑屬于新一代質子泵抑制劑，具有較強的胃腸粘膜保護作用，其對氯吡格雷作用影響存在爭議[6-7]。本研究利用血栓彈力圖檢測到血小板的抑制率，并隨訪患者1年發生的不良心臟事件發生和出血情況，評價了長期口服雷貝拉唑對雙聯抗血小板作用的影響及臨床療效。

1 資料與方法

1.1 研究對象 入選2015年1月至 2016年11月在我院心內科住院并行擇期PCI治療的冠心病患者189例。患者術前立即給予雙聯抗血小板藥物治療，并給予雷貝拉唑(江蘇濟川藥業公司)20mg口服，1次/d，預防消化道出血。如患者無消化道癥狀或上消化道出血高風險情況，則7天后停藥；反之，則給予雷貝拉唑20 mg 1次/d長期口服3月，3月后間斷服用雷貝拉唑。根據是否長期口服雷貝拉唑分為實驗組和對照組。實驗組為雷貝拉唑治療組，入選64例，其中男性41例，女性23例,平均年齡(68.55±9.25)歲；對照組，入選125例，其中男性87例，女性38例，平均年齡(65.25±7.32)歲。上消化道出血高風險標準:①既往有過上消化道出血病史，12個月內無活動性出血；②既往胃鏡檢查為糜爛性胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、食道胃底靜脈曲張。排除標準:①對阿司匹林、氯吡格雷禁忌的患者；②2周內的急性心肌梗死；③嚴重感染、血液性疾病、自身免疫性疾病、腫瘤患者。本研究通過醫院醫學倫理委員會審批。

1.2 研究方法 術前長期服用阿司匹林者，術前僅給予氯吡咯雷(杭州賽諾菲公司)300mg口服，術前未服用阿司匹林者，術前給予阿司匹林(拜耳醫藥公司)300 mg及氯吡咯雷300mg口服，術后均給予阿司匹林100mg/日，氯吡咯雷75mg/日。術后1周查二磷酸腺苷(ADP)和花生四烯酸(AA) 途徑誘導的血小板抑制率。記錄患者臨床特點和術后5天血小板抑制率，隨訪1年觀察患者發生的主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events, MACE)，包括不穩定型心絞痛、非致死性心肌梗死、靶血管血運重建和心臟性死亡，同時觀察消化道出血發生情況。

1.3 統計學處理 應用SPSS17.0 統計軟件作統計學分析，兩組計數資料比較采用卡方檢驗，計量資料比較采用t檢驗或秩和檢驗。P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者的基本臨床資料在年齡、性別、體重指數(body mass index，BMI)、冠心病家族史、吸煙、既往高血壓、糖尿病、血脂異常、心肌梗死病史、介入治療史等方面無明顯差異(P>0.05，見表1)。兩組術后5天AA途徑抑制率和ADP途徑抑制率差異均無統計學意義(P>0.05)；1年后實驗組其AA途徑抑制率和ADP途徑抑制率與術后5天比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表2、表3 。

表1 實驗組(雷貝拉唑)與對照組患者的基本臨床資料比較

表2 實驗組(雷貝拉唑)和對照組患者術后5天后血栓彈力圖的比較

表3 實驗組(雷貝拉唑)患者術后5天和1年后血栓彈力圖的比較

2.2 1年隨訪兩組發生的MACE事件無差異(P>0.05)。其中，實驗組1例發生非致命性心肌梗死，1例發生不穩定心絞痛；對照組1例發生靶血管重建，1例術后3月發生嚴重心衰死亡，2例發生不穩定性心絞痛。兩組消化道出血方面：實驗組發生率4.7%，對照組4.0%，兩組無明顯差異(P>0.05)，其中，實驗組發生上消化道出血3例，均為小出血(1例為嘔咖啡樣物，2例為黑便，胃鏡證實均為消化道潰瘍伴出血)，停服阿司匹林1周，止血后，繼續雷貝拉唑和兩聯抗血小板；對照組發生上消化道出血5例，其中2例為便潛血陽性，未停雙聯抗血小板，給予泮托拉唑鈉治療，便潛血陽性轉陰后，繼續給于泮托拉唑鈉治療1月后，停用PPI制酸藥，3例患者(1例為黑便患者，1例嘔咖啡樣物患者，胃鏡證實均為2例為急性糜爛出血性胃炎，1例十二指腸潰瘍伴出血)停服阿司匹林1周，止血后，繼續兩聯抗血小板，并給予泮托拉唑鈉治療1月。兩組均無大出血發生，兩組患者治療前后肝、腎功能無明顯變化。

3 討 論

氯吡格雷是噻吩吡啶類抗血小板藥，本身無活性，在肝臟內需經細胞色素 P450同工酶調控，生成具有活性的代謝產物，該活性產物選擇性抑制二磷酸腺苷與血小板膜受體P2Y12的結合，產生抑制血小板活化和聚集的效應，其中 CYP2C19是主要的調控酶。研究表明，氯吡格雷和PPI經同種CYP 酶代謝時可產生競爭性抑制，降低了氯吡格雷的抗血小板作用，氯吡格雷合用 PPI可能會增加心血管不良事件的風險[4-5]。另有研究顯示，PPI在肝臟的代謝具有跟氯吡格雷同樣的代謝途徑，也是通過CYP450系統，主要的同工酶是CYP2C19和CYP3A4[6-10]。雷貝拉唑屬于新一代質子泵抑制劑，與奧美拉唑比較，其在吡啶環和苯并咪唑環上進行了不同的基團取代，對H+-K+-ATP酶產生強的非競爭性抑制作用，其Pka值較高(越高的Pka值則意味著藥物解離速度越快，因而活化能力越強)，對胃酸分泌產生更持久和穩定性抑制作用，更迅速促進潰瘍面愈合和保護胃腸黏膜[8]。

血栓彈力圖(thrombelastography，TEG)分析儀在國際上已經廣泛用于冠心病抗栓治療、評估血小板活性和抗血小板效果等方面[11, 12]。在本研究中我們使用它來評價服藥后血小板抑制情況。血小板聚集的抑制可以通過抑制環氧化酶減少TXA2 生成途徑，也可以通過抑制 ADP 受體途徑，血栓彈力圖 AA途徑誘導的和ADP途徑誘導的血小板聚集率就是利用以上的原理。從表2和表3可以看出兩組之間AA 途徑抑制率和ADP途徑抑制率比較差異均無顯著性(P>0.05) ，說明兩組之間阿司匹林和氯吡咯雷對血小板的抑制作用沒有差別。研究組患者同時長期口服雷貝拉唑，1年后與術后5天檢查的AA 途徑抑制率和ADP途徑抑制率比較無明顯差異(P>0.05)，表明雷貝拉唑長期服用對氯吡格雷抑制血小板的作用影響較小，可能與雷貝拉唑很少通過 CYP2C19 和 CYP3A4 代謝，80%由非酶途徑降解成雷貝拉唑硫醚，從而較少影響氯吡咯雷的代謝有關[13,14]。兩組患者支架置入術后1年隨訪，MACE發生方面均無明顯差別，表明雙聯抗血小板基礎上加雷貝拉唑，并未增加不良心臟事件。兩組患者1年隨訪，其發生出血事件均無差異，表明雷貝拉唑對冠心病合并消化道出血高風險患者具有出血預防作用。

本研究表明長期口服雷貝拉唑對冠心病合并消化道出血高風險患者具有良好的胃腸保護作用，其對雙聯抗血小板未見明顯影響，安全性良好。但還需要大樣本隨機對照研究進一步的證實。