氫分子在臨床應用中的研究進展

尋治銘, 趙清輝, 琚芳迪, 何 晉, 姚婷婷, 趙鵬翔, 馬雪梅, 謝 飛

北京工業大學生命科學與生物工程學院, 北京 100124

2007年日本學者Ohsawa等[1]發現吸入2%的氫分子可產生生物學效應，提出氫分子具有選擇性抗氧化作用。后續研究表明，氫分子不僅具有抗氧化作用，還可通過調節各種基因的表達，間接降低氧化應激、抗炎、抗凋亡，并且其與能量代謝有著密切關系[2～5]。但是，從近十多年的研究結果來看，氫分子的選擇性抗氧化作用可能只是效應，而不是氫分子的作用本質，有學者認為把氫分子定義為一種選擇性抗炎癥性物質更為恰當。

氫分子具有較高的安全性，這主要是基于其治療窗口較大，但不等于氫分子不會產生不良反應。同其他氣體信號分子(如N2、CO2、H2S)一樣，氫分子也是一把雙刃劍。如小劑量氫分子可以通過促進腸道蠕動調節便秘，但也正因為其具有促進腸道蠕動的功能，對于敏感體質的個體就會誘發輕微腹瀉。此外，氫分子在1.5 MPa下會產生麻醉效果。不過，目前氫分子醫學的應用場景(0.1 MPa)遠小于這一壓力，不會產生麻醉效果。

在動物疾病模型中，氫分子對于卵巢癌、小鼠2型糖尿病、大鼠缺血再灌注損傷、大鼠腦損傷等疾病具有明顯的治療效果[1,6～8]。除了從模型動物實驗中獲得了大量數據，研究人員還對其進行了廣泛的臨床應用研究。本文對當前氫分子在腫瘤、代謝相關疾病(高尿酸血癥、2型糖尿病、肥胖、代謝綜合征等)、神經系統疾病(輕度認知功能障礙、腦梗死、脊髓損傷、新生兒缺氧缺血性腦病、術后認知功能障礙等)、胃食管反流病、運動疲勞及損傷、類風濕性關節炎等疾病的臨床應用中的研究進展進行了綜述，以期為研究人員進行大規模、多中心臨床研究以及對氫分子更深層次的作用機制研究提供參考。

1 氫分子與腫瘤

1.1 氫分子緩解腫瘤放療引起的不良反應

接受放射治療的癌癥患者經常感到疲勞，同時生活質量受損。放射治療的許多副作用被認為與放射治療期間產生活性氧(reactive oxygen species，ROS)進而增加的氧化應激和炎癥有關[9]。Kang等[10]對49例惡性肝腫瘤放療患者采用隨機分組、安慰劑對照研究，結果表明，飲用富氫水6周，可降低血液中的ROS代謝物，并維持血液氧化潛能。在另一項關于氫分子減輕鼻咽癌放療副作用的研究中，將110例接受放射治療的鼻咽癌患者隨機分為2組，其中氫分子治療組55例，自放療第1天起在放療前、后分別口服300 mL富氫水直到療程結束。氫分子治療組第4、6周對口腔粘膜放射損傷較對照組減輕，表明富氫水能有效降低接受放療的鼻咽癌患者放射性黏膜炎、放射性口腔疼痛的發生，同時還可以顯著改善患者吞咽困難的癥狀，提高患者的生活質量[11]。這些研究提示氫分子可以通過降低血液中的ROS代謝物產生抗氧化作用，并降低炎癥反應，從而緩解腫瘤放療引起的不良反應，這給接受放療的腫瘤患者提供了一種新的可緩解不良反應的治療方法。

1.2 氫分子對腫瘤化療的增效減毒作用

化療是現代醫學防治惡性腫瘤的重要手段。化療藥物由于靶向性較差進而導致不同程度的不良反應，如骨髓抑制、口腔黏膜炎、胃腸道炎癥等[12,13]。臨床研究發現，將80例須接受化療的腫瘤患者隨機分為2組，于化療前介入富氫水直至療程結束后10 d，氫分子組與對照組相比，無論白細胞、紅細胞以及血小板值均有明顯的好轉，即氫分子可以緩解化療引起的骨髓抑制及炎癥反應。同時，氫分子組轉氨酶、尿素氮、肌酐均有一定程度的好轉，與對照組相比有顯著性差異，說明氫分子對恢復肝臟、腎臟功能也有一定的作用[13]。因此，氫分子可以通過影響免疫細胞、紅細胞以及血小板進而緩解化療引起的骨髓抑制及炎癥反應，在腫瘤患者接受化療的過程中發揮著增效減毒的作用。

2 氫分子與代謝相關疾病

2.1 氫分子與高尿酸血癥

高尿酸血癥是人體嘌呤代謝紊亂致使血液中尿酸增高而引起的代謝性疾病，研究表明，氧自由基導致的氧化損傷與代謝類疾病的形成有著密切關系[14,15]。通過采用隨機對照雙盲法，將確診為高尿酸血癥的男性患者(60人)分為實驗組和對照組，實驗組給予富氫水200 mL(氫分子含量為1.0～1.5 mg/L)，每天3次；對照組為正常飲用水。連續3個月，富氫水組的舒張壓、總膽固醇和尿酸水平出現顯著性下降，尤其是介入富氫水后尿酸含量明顯下降，而對照組無明顯變化；富氫水組低密度脂蛋白膽固醇的下降水平高于對照組。由此可知，氫分子不僅可以通過降血壓、降血脂、降尿酸來預防動脈粥樣硬化的發生，進而改善亞健康狀態，更重要的是為高尿酸血癥患者提供了一條新的治療途徑[14]。

2.2 氫分子與2型糖尿病

研究表明，2型糖尿病患者體內自由基生成增多，從而導致脂質、蛋白質甚至DNA過氧化，是糖尿病及其并發癥發生的重要原因[15]。Kajiyama等[16]對30例由飲食和運動療法控制的2型糖尿病患者和6例糖耐量受損患者進行了隨機、雙盲、安慰劑對照、交叉研究。實驗組飲用富氫水0.9 L/d，連續8周，富氫水組低密度脂蛋白與8-異前列素的水平明顯降低，糖耐量明顯改善。另一項臨床研究選取社區2型糖尿病患者76例，患者每天飲用富氫水500 mL，連續飲用1個月，檢測干預前、后ROS、丙二醛、谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase，GSH-Px)和超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)水平，比較干預前、后患者血清氧化應激指標的變化。結果表明，氫分子干預后，患者血清ROS和丙二醛水平低于干預前，GSH-Px和SOD活性高于干預前；氫分子降低丙二醛的程度與干預前患者糖化血紅蛋白和低密度脂蛋白水平呈低度線性正相關，氫分子降低ROS的能力與患者病程和干預前糖化血紅蛋白水平呈低度線性正相關，GSH-Px的升高程度與干預前低密度脂蛋白水平呈低度線性正相關[17]。這說明氫分子能降低2型糖尿病患者體內的氧化水平，減輕過氧化損傷，延緩病程，有助于降低糖尿病并發癥發生的風險。

2.3 氫分子與肥胖相關疾病

肥胖是一種復雜的疾病，這種難以控制的多因素疾病可以定義為體內脂肪積累增加，伴隨著激素失衡、慢性炎癥和氧化應激[18]。Korovljev等[19]通過采用雙盲、安慰劑對照、交叉研究，對10名(n=10)中年超重婦女進行口服富氫礦物質水(每天約6 ppm)干預，對照組口服不含氫分子的礦物質水，連續4周，然后對體脂變化、激素狀態和線粒體功能的改變進行評估。在4周隨訪時，與安慰劑組相比，氫分子治療可顯著降低體脂百分比和手臂脂肪指數，血清甘油三酯水平也明顯下降，而其他血脂水平在研究期間保持穩定。同時，氫分子干預后空腹血清胰島素水平下降5.4%，而對照組增加29.3%。該研究提示，氫分子可以通過其抗炎、抗氧化應激的作用使肥胖患者獲益，肥胖患者或許可以通過長期介入氫分子來起到減肥的作用。

2.4 氫分子與代謝綜合征

研究表明氧化應激在代謝綜合征(metabolic syndrome，Met S)的發病機制中起著重要作用[20]。臨床研究發現，選取Met S患者20名，每天每人飲用富氫水900 mL，介入10周，氫分子能夠減輕Met S患者氧化應激產生的氧化損傷，對Met S有一定的抑制和治療作用[21]。在另一項臨床研究中，20名Met S患者連續8周飲用富氫水(氫分子含量為0.55～0.65 mmol/L)，每天1.5～2.0 L。飲用富氫水后SOD增加39%，尿中硫代巴比妥酸反應物減少43%，高密度脂蛋白膽固醇增加8%，總膽固醇/高密度脂蛋白膽固醇減少13%[22]。此外，有研究報道，將68例未經治療的高膽固醇血癥患者隨機分為飲用富氫水0.9 L/d(n=34)和等量不含氫分子水(n=34)，持續10周，結果表明，富氫水能激活膽固醇流出進而調節蛋白活性，增強高密度脂蛋白抗動脈粥樣硬化功能，并具有降脂的作用[23]。這提示了氫分子在高膽固醇血癥和動脈粥樣硬化中的潛在作用，也說明氫分子可能為Met S的治療及預防提供一種新策略。

3 氫分子與神經系統疾病

3.1 氫分子與輕度認知功能障礙

氧化應激是神經退行性疾病(如輕度認知功能障礙、阿爾茨海默病)發病機制中的一個重要因素，其中載脂蛋白E4基因型攜帶者中氧化應激的增加在神經退行性疾病的發生中起著重要作用[24]。氫分子作為一種治療性和預防性的抗氧化劑，對輕度認知功能障礙(mild cognitive impairment，MCI)具有潛在的治療作用。Nishimaki等[25]采用隨機雙盲安慰劑對照臨床研究，選取73名MCI患者飲用300 mL富氫水，對照組飲用普通水，連續1年。在MCI受試者中，盡管富氫水組和對照組的阿爾茨海默病評估量表認知亞量表(ADAS-COG)評分沒有顯著差異，但富氫水組載脂蛋白E4基因型攜帶者的ADAS-COG總評分和單詞回憶任務評分(ADAS-COG評分中的1個子評分)有顯著改善。因此，對于載脂蛋白E4基因型攜帶者的MCI患者，氫分子可能通過降低患者氧化應激水平進而改善神經退行性疾病，為MCI的治療提供了新思路。

3.2 氫分子與腦梗死

在多種動物實驗中，吸入氫分子(1%～4%)對改善腦梗死是有效的[1,26]。臨床研究表明，對50名輕中度急性腦梗死患者采用隨機對照臨床研究(氫分子組和對照組各25名)，治療時間窗為6～24 h。氫分子組吸入3%的氫分子(每天2次，每次1 h)，對照組在最初7 d接受常規靜脈藥物治療。研究表明，氫分子組磁共振成像的相對信號強度(顯示梗死部位的嚴重程度)、NIHSS評分(用于臨床量化卒中嚴重程度)和物理治療評估(根據Barthel指數判斷)顯著下降[27]。該結果提示，將氫分子用于治療急性腦梗死可能是一種安全有效的手段，但是作用機制尚不明確，可能與氫分子降低腦梗死引起的慢性炎癥反應有關，也可能與氫分子降低腦梗死后ROS水平有關。

3.3 氫分子與脊髓損傷

脊髓損傷(spinal cord injury，SCI)是中樞神經系統的嚴重損傷，其主要分為原發性損傷和繼發性損傷，繼發性損傷的作用機理目前尚不明確，但公認的因素主要有ROS介導的脂質過氧化、鈣超載等，因此降低ROS水平則可能減輕SCI繼發性損傷[28,29]。研究表明，吸入不同濃度的氫分子可以保護脊髓神經元免受凋亡、氧化損傷和線粒體結構損傷，從而改善小鼠SCI癥狀[28]。有臨床研究報道，通過將36例SCI患者隨機分為2組，對照組給予常規綜合康復治療，實驗組每日增加氫分子吸入治療，每天1次，每次持續1 h。在入院當天、第2周、第4周對患者的感覺及運動功能通過ASIA美國脊髓損傷協會(American Spinal Injury Association,ASIA)評分進行評定，日常生活活動能力通過FIM評分進行評定。經過4周治療后，2組患者ASIA評分及FIM評分較入院時均有所提高；氫分子治療組較對照組ASIA評分和輕觸覺、針刺覺評分有所提高[29]。因而，氫分子抗氧化、抑制神經細胞凋亡的作用為SCI患者提供了一種新的治療策略。

3.4 氫分子與新生兒缺氧缺血性腦病

新生兒缺氧缺血性腦病(hypoxic ischemic encephalopathy，HIE)是兒科臨床上常見疾病，炎癥在HIE病中發揮著重要作用[30]。氫分子具有較強的抗炎、抗氧化還原能力，以及降低體內ROS水平的作用[1,4]。研究發現，通過將40例HIE患兒分為2組，于出生后第2天介入富氫水。觀察HIE患兒平均住院時間、臨床癥狀變化及體征恢復時間變化，并于出生后第3、7、12、13、14天進行新生兒行為神經評分。結果表明，富氫水組住院時間較對照組顯著減少，各項生理病理指標明顯改善；富氫水組第3、7、12天新生兒行為神經評分有明顯改善[30]。該研究提示，富氫水的抗炎、抗氧化還原能力可以使HIE患兒明顯受益。

3.5 氫分子與術后認知功能障礙

術后認知功能障礙(postoperative cognitive dysfunction，POCD)是麻醉和手術后出現的注意力無法集中、記憶能力下降等認知功能改變，嚴重的患者還會出現人格和社會行為能力的下降，其臨床表現為認知能力減退、焦慮、記憶缺損、語言理解能力和社會融合能力減退，越來越多的研究提示炎癥反應可能在其中發揮了相當重要的作用[31]。臨床研究發現，選取椎管內麻醉下擇期行骨科手術患者54例，隨機分為對照組和氫分子吸入組，氫分子吸入組在麻醉前和手術結束后即刻分別給予含66.6%氫分子和33.3%氧氣的混合氣體并吸入60 min，對照組給予33.3%氧氣吸入。于氫分子吸入前、吸入30 min、吸入60 min測定動脈血氣。吸入氫分子組POCD發生率明顯低于對照組，且白介素-6水平明顯降低，SOD活性明顯增高[32]。這提示了吸入氫分子可減少骨科老年患者術后認知功能障礙的發生率，其機制可能與調控炎癥反應和氧化應激有關。

4 氫分子與其他氧化應激及炎癥相關疾病

4.1 氫分子與胃食管反流病

胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)是一種以食道、胃、十二指腸內容物反流為特征的臨床疾病，已證明氧化應激與GERD的發展有著密切聯系，質子泵抑制劑被公認為是治療GERD的一線藥物[33]。Franceschelli等[34]通過對84例接受質子泵抑制劑治療的GERD患者介入電解還原水(electrolytic reduction water，ERW)連續3個月，評估ERW在改善與GERD相關的癥狀和全身氧化應激方面的潛在益處。對這些患者進行GERD-健康相關生活質量問卷調查、衍生物活性氧化代謝物測試、生物抗氧化潛能測試以及超氧陰離子、一氧化氮和丙二醛測定，均用作評定氧化/亞硝化應激和抗氧化潛力狀態。結果表明，GERD患者介入ERW后可以恢復最佳氧化平衡狀態。該研究提示，質子泵抑制劑和ERW的聯合治療可改善氧化應激狀態，從而改善患者生活質量。

4.2 氫分子與運動疲勞及損傷

運動員在訓練和比賽中體能的消耗必然會導致疲勞的產生，因此，如何有效消除疲勞，促進體能恢復，已成為亟待解決的問題[35]。研究報道，通過對24名女子足球運動員隨機分組，其中實驗組每日飲用富氫水1.5 L，對照組飲用等量的礦泉水，實驗周期為1年。研究表明，介入富氫水能夠抑制長時間大強度運動后自由基對機體的氧化應激損傷，增強總抗氧化能力，同時介入富氫水還能在一定程度上緩解運動疲勞[36]。此外，運動性酸中毒在運動損傷中也十分常見。Ostojic等[37]對52名身體健康的男性志愿者進行隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，實驗組(26人)飲用富氫水14 d，對照組飲用等量自來水，干預后測量運動前后動脈血pH、二氧化碳分壓和碳酸氫鹽濃度，顯示富氫水組空腹碳酸氫鹽水平顯著升高。該研究提示，飲用富氫水對運動性酸中毒有一定的預防作用，對改善運動員運動機能具有良好的促進作用。

4.3 氫分子與類風濕性關節炎

類風濕性關節炎是一種慢性炎癥性疾病，以對骨和軟骨的破壞為特征。雖然，市場上并不缺乏抑制炎癥的藥物，但這些藥物并不能解決慢性炎癥的問題。因為抗炎效果好的藥物往往副作用較大，若強烈抑制炎癥反應就可能導致免疫抑制，反而會增加感染機會，因此，尋找既能抗炎、又沒有明顯副作用的藥物對治療慢性炎癥疾病至關重要。氫分子抗炎作用很明確，且無明顯副作用，可能成為理想的抗炎分子。Ishibashi等[38]選取20例類風濕性關節炎患者，每天飲用530 mL富氫水(4～5 ppm)連續4周，經過4周清洗期后，再飲用富氫水4周。富氫水組患者尿液中的8-羥基脫氧鳥嘌呤顯著下降14.3%，C反應蛋白水平也明顯降低，同時，類風濕性關節炎癥狀得到顯著改善。此研究提示，氫分子的抗炎作用為類風濕性關節炎患者提供了一種新的治療策略。

4.4 氫分子與血液透析

慢性炎癥是血液透析(hemodialysis，HD)患者的不良反應之一，臨床上治療手段十分有限。Nakayama等[39]采用水電解技術，將透析濃縮液與富含氫分子的反滲透水混合，得到富氫透析液(平均48 ppb)，將21名使用標準HD的穩定患者切換到富氫透析液的HD，每周3次，連續6個月。在研究期間未觀察到任何不良臨床癥狀或體征，透析前、后收縮壓(systolic blood pressure，SBP)顯著降低，有大量患者達到SBP<140 mmHg，同時血漿單核細胞趨化蛋白1和髓過氧化物酶水平顯著降低。該結果提示，富氫透析液可改善炎癥反應，控制血壓水平。另一項臨床研究發現，通過對8名接受HD的患者介入含氫分子的HD(平均50 ppb)，測定血液中的谷胱甘肽、過氧化氫和白蛋白氧化還原狀態的變化，結果顯示，富氫水介入后患者血液中谷胱甘肽含量降低，氧化應激水平降低[40]。綜上所述，應用富氫溶液可以改善血液透析過程中的慢性炎癥等不良反應，可能為控制尿毒癥提供一種新的治療選擇。

5 展望

盡管目前已有諸多研究表明，氫分子在多種疾病中具有較好的保護作用[40,41]，然而作為醫學研究，如果沒有充分的臨床研究數據支持是很難得到應用的。因此，臨床研究是將來氫分子得以臨床應用最重要的基礎。然而，目前氫分子的臨床研究還存在很多問題，未來的氫分子臨床研究至少需要在以下幾方面進行逐步完善：首先，目前的氫分子臨床研究的規模較小，將來可開展大規模、多中心的臨床試驗研究；其次，現有關于氫分子最佳治療濃度和作用時間的研究較少，氫分子的最佳治療濃度和作用時間可能在不同的疾病中存在差異；最后，關于氫分子的長期效應研究還十分缺乏，尤其是對于一些慢性疾病，氫分子發揮作用可能需要一個相當長的時間。總之，氫分子在臨床上的應用是非常值得期待的，相信一旦用于臨床，將會有更多的患者從中獲益。對于從事氫分子研究的科研工作者來說，未來需要進行更多高質量的臨床研究，只有這樣才能真正推動氫分子的臨床應用。