丙種球蛋白敏感型川崎病和耐藥型川崎病冠狀動脈病變對比研究

茍永英，李 剛，劉 東，曾如夢，劉 斌

西南醫科大學第一附屬醫院 兒科(瀘州 646000)

川崎病(kawasaki disease，KD)又名皮膚黏膜淋巴結綜合征，是一種主要以全身中小血管炎為病變的急性發熱性出疹性疾病，好發于5歲以下兒童[1]。目前該病的常規治療是靜脈注射丙種球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)聯合使用阿司匹林，但有少部分患兒對IVIG治療效果欠佳甚至無效，稱為IVIG耐藥型(無反應型或不敏感)KD[2]。冠狀動脈病變(coronary artery lesions,CAL)是KD最常見且最嚴重的并發癥，是影響KD患兒預后的主要因素。探究CAL的高危因素對于臨床上防治KD患兒的CAL以及改善KD患兒的預后至關重要。既往研究[3-5]表明，KD患兒的CAL發生情況與對IVIG的敏感性有關，但關于IVIG耐藥型KD患兒和IVIG敏感型KD患兒的CAL嚴重情況以及恢復情況的對比研究卻很少報道。本研究回顧性收集KD住院患兒的臨床資料，比較IVIG耐藥型KD患兒和IVIG敏感型KD患兒CAL的發生率、嚴重程度以及恢復情況，以期為臨床上KD患兒的CAL防治及隨訪管理提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2013年6月至2018年7月西南醫科大學第一附屬醫院收治的KD住院患兒，根據以下標準，共納入1 003例患兒進行本研究。納入標準：1) KD住院患兒；2)年齡1月～13歲；3) KD急性期(即病程第1～11天)確診[1-2]。排除標準：1)不能明確診斷為KD者；2)未使用IVIG治療者；3)未行超聲心動圖檢查者；4)臨床資料不完善者。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 查閱病史，采集KD患兒的年齡、性別、IVIG使用效果、急性期及恢復期超聲心動圖檢查測量的冠狀動脈內徑、CAL累及部位。本研究中的超聲心動圖由接受統一學習培訓的、經驗豐富的心臟超聲醫師進行檢查診斷。

1.2.2 診斷標準 1)KD診斷標準：根據王衛平第8版《兒科學》進行KD診斷；2)CAL診斷標準：根據我國2012《川崎病冠狀動脈病變的臨床處理建議》[6]進行CAL診斷、擴張程度分型以及嚴重程度分級；3)CAL恢復正常：指KD患兒冠狀動脈內徑恢復至正常的冠狀動脈內徑范圍，且冠狀動脈壁均恢復正常(無增厚、無異常回聲)[6]；4)IVIG耐藥型KD[1-2]：指IVIG治療36 h后體溫仍≥38 ℃或給藥2～7 d后再次發熱，并符合至少1項KD臨床癥狀，且除外繼發感染。

1.2.3 分組 根據患兒對IVIG是否敏感，分為IVIG敏感組和IVIG耐藥組。

1.3 統計學方法

2 結果

2.1 一般情況

嚴格遵循納入標準與排除標準后共收集1 003例KD患兒資料，其中，男666例，女337例，男女比例約為2∶1。 發病年齡為1月～13歲，其中≤1歲261例(26.0%)，1～歲472例(47.1%)，3～歲177例(17.6%)，>5歲93例(9.3%)。其中，≤5歲的患兒占全部病例的90.7%。IVIG耐藥組男78例，女31例；IVIG敏感組男588例，女306例，差異無統計學意義(2=1.459,P=0.239)；IVIG耐藥組患兒月齡為(31±24)月，IVIG敏感組為(29±24)月，兩組差異無統計學意義(t=0.481，P=0.630)。

2.2 IVIG敏感組與耐藥組KD患兒CAL發生率比較

1 003例KD患兒中，298例合并CAL，發生率為29.7%。IVIG敏感組894例(89.1%)，256例合并CAL，發生率為28.6%；IVIG耐藥組109例(10.9%)，42例合并CAL，發生率為38.5%，兩組差異有統計學意義(2=4.557，P=0.023)(表1)。

表1 IVIG敏感組與耐藥組KD患兒CAL發生率比較[n(%)]

2.3 IVIG敏感組與耐藥組KD患兒CAL累及部位

兩組患兒CAL均以左冠狀動脈受累最常見，IVIG敏感組205例(80.0%)，耐藥組34例(81.0%)；其次為右冠狀動脈受累以及左右冠狀動脈同時受累：IVIG敏感組分別為174例(68.0%)、123例(48.0%)，耐藥組分別為28例(66.7%)、20例(47.6%)，兩組差異無統計學意義(P>0.05)(表2)。

表2 IVIG敏感組與耐藥組KD患兒CAL累及部位比較 [n(%)]

2.4 IVIG敏感組與耐藥組KD患兒CAL嚴重程度比較

298例合并CAL的患兒中，263例(88.3%)為小型冠狀動脈瘤，占全部KD患兒的26.2%；30例(10.1%)為中型冠狀動脈瘤，占全部KD患兒的3.0%；5例(1.7%)為巨大冠狀動脈瘤，占全部KD患兒的0.5%。IVIG敏感組256例合并CAL的患兒中，231例(90.2%)為小型冠狀動脈瘤，21例(8.2%)為中型冠狀動脈瘤，4例(1.6%)為巨大冠狀動脈瘤；IVIG耐藥組42例合并CAL的患兒中，32例(76.2%)為小型冠狀動脈瘤，9例(21.4%)為中型冠狀動脈瘤，1例(2.4%)為巨大冠狀動脈瘤。兩組差異有統計學意義(P=0.027)(表3)。

表3 IVIG敏感組與耐藥組KD患兒CAL嚴重程度比較[n(%)]

2.5 IVIG敏感組與耐藥組KD患兒CAL嚴重程度臨床分級

IVIG敏感組患兒CAL嚴重程度臨床分級Ⅰ級、Ⅱ級、Ⅲ級、Ⅳ級分別有638例(71.4%)、178例(19.9%)、74例(8.3%)、4例(0.4%)；耐藥組Ⅰ級、Ⅱ級、Ⅲ級、Ⅳ級分別有67例(61.5%)、22例(20.2%)、19例(17.4%)、1例(0.9%)；兩組均無Ⅴ級患兒。兩組差異有統計學意義(P=0.014)(表4)。

表4 IVIG敏感組與耐藥組KD患兒CAL嚴重程度臨床分級比較[n(%)]

2.6 IVIG敏感組與耐藥組KD患兒CAL恢復情況比較

298例并發CAL的KD患兒中，225例(75.5%)患兒CAL在3個月內恢復正常，其中，IVIG敏感組200例，占該組合并CAL患兒的78.1%；耐藥組25例，占該組合并CAL患兒的59.5%，差異有統計學意義(P=0.009)。 291例(97.7%)患兒CAL在6個月內恢復正常，其中，IVIG敏感組251例，占該組合并CAL患兒的98.0%；IVIG耐藥組40例，占95.2%，差異無統計學意義(P=0.265)。12例在急性期已經出現CAL的患兒，其冠狀動脈擴張在病程1月后比急性期更嚴重，其中8例為IVIG敏感型KD患兒，占該組CAL患兒的3.1%；4例為IVIG耐藥型 KD患兒，占該組CAL患兒的9.5%。此外，本研究中有患兒在病程1個月后才出現CAL(均為冠狀動脈擴張)，IVIG敏感組25例，占該組全部患兒的2.8%；耐藥組6例，占該組全部患兒的5.5%(表5)。

表5 IVIG敏感組與耐藥組KD患兒CAL恢復情況比較

3 討論

CAL是KD最常見且最嚴重的并發癥，可引起冠狀動脈狹窄、局部血栓形成，導致心肌缺血、梗死，甚至猝死，是影響KD患兒預后的主要因素，也是引起獲得性心臟病的重要危險因素[7]。大劑量靜脈注射IVIG(2 g/kg)聯合阿司匹林是目前公認的KD治療方法，可有效改善急性期癥狀，明顯降低CAL的發生率[1-2,8]。但近年來，文獻[2,6,8-10]報道，有部分KD患兒對IVIG耐藥，發生率國內外報道基本一致，為10%～20%。既往研究[3-5,11]表明，IVIG耐藥是導致KD患兒發生CAL的高危因素。本研究對IVIG耐藥型KD患兒與敏感型患兒的CAL發生率、嚴重程度以及恢復情況的差異進行了對比研究。本研究中，對符合標準的1 003例KD住院患兒的臨床資料進行分析研究，結果顯示，CAL發生率為29.7%，比以往報道[6,10]高，可能與地區環境以及本研究將KD非急性期CAL也納入統計有關。本研究發現，KD患兒CAL的發生情況與患兒對IVIG的敏感性有關。研究結果顯示，IVIG耐藥型KD患兒的CAL發生率(38.5%)明顯高于IVIG敏感型KD患兒(28.6%)，差異有統計學意義(P<0.05)。夏琨等[4]對195例KD患兒的研究、王從軍等[5]對163例KD患兒的研究以及王敏等[11]對233例KD患兒的研究均表明，IVIG耐藥型KD患兒的CAL發生率分別為67.4%、48.1%、58.1%，比IVIG敏感型KD患兒更高。這些研究結果提示，IVIG耐藥是KD患兒發生CAL的危險因素。本研究中，IVIG耐藥型KD患兒的CAL發生率較低，分析原因可能與本研究中納入病例數比既往更多、偏倚更小、研究結果可信度更高，以及兩組患兒的年齡、性別構成不同有關。既往研究[12]發現，KD患兒CAL最常累及左冠狀動脈，其次為右冠狀動脈，但較少有研究對IVIG耐藥患兒與IVIG敏感患兒的CAL累及部位進行對比分析。本研究中，發現IVIG耐藥型KD患兒CAL累及部位與IVIG敏感型KD患兒CAL累及部位一致，均以左冠狀動脈單獨受累最為常見，其后依次為右冠狀動脈和左、右冠狀動脈同時受累，說明IVIG耐藥與否對KD患兒的CAL累及部位無明顯影響。

本研究還發現，在并發CAL的IVIG耐藥型KD患兒中，中型冠狀動脈瘤和巨大冠狀動脈瘤所占比例(分別為21.4%、2.4%)均大于IVIG敏感組患兒(分別為8.2%、1.6%)，其CAL嚴重程度臨床分級Ⅲ級及以上病例(占18.3%)也明顯高于IVIG敏感組(8.7%)，兩組差異有統計學意義(P<0.05)。一項關于879例KD患兒的研究[13]表明，不管是在亞急性期還是恢復期，IVIG耐藥型患兒的冠狀動脈Z值均大于IVIG敏感型患兒；另一項關于1 006例并發CAL的KD患兒的研究[14]發現，IVIG耐藥型KD患兒的中型冠狀動脈瘤及巨大冠狀動脈瘤所占比例均大于IVIG敏感型患兒，后續的冠狀動脈事件發生率也遠大于IVIG敏感型患兒。這些研究結果說明，IVIG耐藥型KD患兒的CAL嚴重程度比IVIG敏感型患兒更重，分析原因可能與IVIG耐藥型KD患兒體內的致病因子不能被及時清除導致疾病對機體的損傷時間延長[15]，以及IVIG耐藥本身對冠狀動脈的損傷有關。

本研究中，對KD患兒進行了6個月的超聲心動圖隨訪，發現在42例合并CAL的IVIG耐藥型患兒中，59.5%在隨訪3個月時CAL恢復正常，低于IVIG敏感型KD患兒(78.1%)，差異有統計學意義(P<0.05)，表明IVIG耐藥型KD患兒的CAL恢復速度比IVIG敏感患兒更緩慢；在隨訪6個月時，CAL恢復正常的病例所占比例在兩組患兒中差異無統計學意義(P>0.05)，說明IVIG耐藥與否對KD患兒的CAL遠期恢復無明顯影響，但仍需要更多臨床數據支持。此外，本研究中有12例CAL患兒(占合并CAL的KD患兒4.0%)冠狀動脈擴張程度在病程1月后比急性期更嚴重(IVIG耐藥組發生率為9.5%，IVIG敏感組為3.1%)，31例患兒(占納入KD患兒3.1%)在病程1月后才出現CAL(IVIG耐藥組發生率為5.5%，IVIG敏感組為2.8%)，說明CAL在急性期后仍會繼續發展，即使急性期冠狀動脈未發生損傷的患兒在恢復期也有發生CAL的可能。一項回顧性研究[16]發現，在277例急性期冠狀動脈正常的KD患兒中，4%在隨后的1～8周內出現冠狀動脈擴張和冠狀動脈瘤。由此可見，即使在急性期沒有發生CAL的KD患兒，也應進行超聲心動圖隨訪。

綜上所述，IVIG耐藥是KD患兒并發CAL的危險因素；與IVIG敏感型KD患兒相比，IVIG耐藥型KD患兒的CAL發生率更高、嚴重程度更重、恢復更緩慢。下一步可進行IVIG耐藥型KD患兒CAL的防治等相關方面研究。