2型糖尿病腎病患者血清趨化素與胱抑素C水平的相關性*

黃 琦，廖 鑫，王 攀，徐尚福

1.遵義醫科大學附屬醫院 核醫學科(遵義 563000)；2.遵義醫科大學附屬醫院 內分泌科(遵義 563000)；3.遵義醫科大學 基礎藥理教育部重點實驗室(遵義 563000)

糖尿病腎病 (diabetic kidney disease, DKD)是2型糖尿病患者常見且嚴重的慢性血管并發癥，中國住院糖尿病患者的DKD患病率為33.6%[1]。 DKD早期診斷并經治療后多可緩解，延緩其發展成終末期腎病。因此，早期診斷DKD對糖尿病管理顯得尤為重要。目前，臨床早期篩查以尿微量白蛋白(microalbuminuria, MAU)或尿蛋白/肌酐比值作為診斷2型糖尿病腎損害的指標。近年來，血清胱抑素C(CysC)在DKD中的診斷價值逐漸得到認可，目前已應用于臨床生化檢測[2-3]。本研究擬觀察2型糖尿病不同尿蛋白排泄狀態下，患者血清趨化素(chemerin)和CysC水平，探討血清chemerin與CysC水平的相關性，為臨床應用血清chemerin檢測協助診斷DKD提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2017年1月至2018年9月于遵義醫科大學附屬醫院內分泌科住院的2型糖尿病患者共104例，其中，男53例，平均年齡(54.5 ± 8.2)歲；女51例，平均年齡(52.6 ± 9.4)歲。2型糖尿病納入標準：參照《中國2型糖尿病防治指南》2017版，采用1999 年世界衛生組織(WHO)診斷標準[4]。排除標準：1)1型糖尿病；2)慢性腎小球腎炎；3)尿路感染；4)高血壓；5)心臟病；6)肝臟疾病；7)妊娠；8)近期服用血管緊張素轉換酶抑制劑和(或)血管緊張素受體拮抗劑者。根據24 h尿微量白蛋白(urinary microalbuminuria, U-mAlb)量，將2型糖尿病患者分為3組：正常蛋白尿組(24 h U-mAlb<30 mg)(n=35)、微量蛋白尿組(24 h U-mAlb：30～300 mg)(n=35)和大量蛋白尿組(24 h U-mAlb>300 mg)(n=34)。另外，隨機選擇年齡、性別匹配的健康者35例作為對照組。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 收集入組者相關臨床資料，主要包括性別、年齡、身高、體重、體重指數(BMI)、既往病史等。

1.2.2 血生化指標及24 h U-mAlb檢測 受試者禁食8～10 h后清晨采靜脈血，應用Olympus (AU2700) 全自動分析儀分析測定空腹血糖(FBG)、血尿素氮(BUN)、血肌酐(Cr)、CysC。高壓液相法檢測糖化血紅蛋白(HbA1c)；收集24 h尿，應用美國Beckman Coulter IMMAGE 全自動免疫分析儀測定24 h U-mAlb量。

1.2.3 血清chemerin檢測 采用酶聯免疫吸附測定(ELISA)法測定血清chemerin濃度，試劑盒購自美國R&D公司；選擇450 nm 波長用i-mark酶標儀(美國Bio-rad公司)測量各OD值，經計算換算得出血清濃度值。

1.3 統計學方法

2 結果

2.1 各組間血生化指標比較

正常蛋白尿組、微量蛋白尿組、大量蛋白尿組HbA1c均高于對照組 (P<0.05)；大量蛋白尿組BUN、Cr、CysC、chemerin和24 h U-mAlb均較對照組、正常蛋白尿組及微量蛋白尿組明顯升高 (P<0.05)；微量蛋白尿組chemerin較正常蛋白尿組及對照組明顯升高 (P<0.05)(表1)。

表1 不同蛋白尿組及對照組生物標記物水平的比較

注：與對照組比較，*P< 0.05；與正常蛋白尿組比較，△P<0.05；與微量蛋白尿組比較，#P<0.05

2.2 chemerin、CysC 與其他變量的相關性

以CysC為因變量，與其他變量進行Pearson相關分析， CysC與BUN(r=0.848，P<0.05)、Cr(r=0.930，P<0.05)、chemerin(r=0.336，P<0.05)、24 h U-mAlb (r=0.390，P<0.05) 呈正相關。CysC與HbA1c無相關性 (r=-0.032，P>0.05)。以chemerin為因變量，與其他變量進行Pearson相關分析， chemerin與BUN(r=0.312，P<0.05)、Cr(r=0.359，P<0.05)、CysC (r=0.336，P<0.05)、 24 h U-mAlb (r=0.518，P<0.05) 呈正相關。chemerin與HbA1c無相關性 (r=0.244，P>0.05)。

2.3 多元線性回歸分析

多元線性回歸分析顯示，血清chemerin水平與24 h U-mAlb獨立相關(β=0.401，P=0.004)(表2)。

表2 多元線性回歸分析結果

3 討論

CysC于1979年首次被發現，1985年被提出作為腎小球濾過率標記物，它是由122個氨基酸組成的13.3 KD的非糖基化的堿性蛋白質，具有相對小的分子量和相對較高的等電位點，能夠通過腎小球自由濾過，在腎小管上皮細胞被重吸收，然后分解、代謝。CysC基因及其啟動子的結構分析顯示，該基因是一種管家型基因，即使在炎癥條件下也能穩定產生。血或尿中CysC是一種已應用與臨床的評估腎功能的內源性標志物[5-8]。本研究也同樣觀察到在2型糖尿病腎病患者中，CysC不同程度增高，且與BUN、Cr、24 h U-mAlb呈正相關。

chemerin是Nagpal等于1997年治療銀屑病時發現的一種脂肪因子，主要在脂肪、胰腺、肝臟、肺臟、腎上腺、卵巢、腎臟等表達。研究[9-11]表明，chemerin通過募集炎性細胞、氧化應激、參與糖脂代謝及影響腎臟血流動力學等諸多效應參與DKD的發生和發展。回顧性分析4 082名受試者的研究[12]表明，血清chemerin水平與eGFR之間有呈密切的負相關，血清chemerin水平的升高與患病腎臟對chemerin的腎清除受損有關。在本研究中,同樣觀察到DKD患者微量蛋白尿組及大量蛋白尿組chemerin明顯較對照組升高，且隨著尿蛋白量增加而升高。進一步的相關分析顯示，chemerin和CysC均與Cr、24 h U-mAlb密切相關；多元回歸分析顯示，血清chemerin水平與24 h U-mAlb獨立相關。這表明chemerin水平的監測在DKD診斷中同樣具有重要的臨床診斷參考價值，可與CysC一樣作為DKD診斷的生物學標志物。在DKD的診斷除了結合病史外，需動態聯合監測U-mAlb、尿蛋白與肌酐比值、血Cr、血清CysC水平加以判斷。聯合診斷能更好的早期診斷DKD，從而使患者得到干預及治療，延緩其進展至終末期腎病，減輕患者的痛苦及醫療負擔。

本研究尚存在一定不足，由于受到住院時限影響，未能動態檢測尿微量白蛋白及血清學指標，只是從橫斷面進行初步的臨床觀察研究。后續擬進一步擴大樣本量進行動態觀察。

綜上所述，血清chemerin、CysC與DKD的24 h U-mAlb密切有關，兩者均可作為DKD診斷的參考指標，血清chemerin可作為DKD診斷的新標志物。臨床可選擇聯合檢測血清chemerin、CysC、24 h U-mAlb和Cr，早期篩查、診斷DKD。