四川東北地區多發性肌炎與皮肌炎患者的臨床及實驗室特征比較*

唐子猗，王 聃， 鄭建雄，周聞君，易 婷，周京國，青玉鳳△

1．川北醫學院附屬醫院 風濕免疫科(南充 637000)；2.成都醫學院(成都 610500)

特發性炎癥性肌病(idiopathic inflammatory myositis，IIM)是一組以侵犯橫紋肌為主的彌漫性炎癥性肌病，其主要臨床表現為肌痛、對稱性四肢近端肌無力，并可出現皮膚、肺部、心臟、胃腸道等多個系統損害，臨床上以多發性肌炎(polymyositis，PM)和皮肌炎(dermatomyositis，DM)最為多見。PM和DM發病機制、臨床癥狀和實驗室指標表現各有不同。本研究回顧性分析近4年于川北醫學院附屬醫院就診的119例DM與PM患者的臨床資料，對PM/DM的臨床及實驗室特征進行系統比較分析, 為臨床診斷、治療及預后判斷提供臨床依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2014年1月1日至2018年6月30日于川北醫學院附屬醫院就診的119例PM/DM患者為研究對象，納入標準：1)符合1975年Bohan等[1]建議的PM/DM診斷標準；2)資料完整。排除標準：1)神經源性、內分泌系統、感染性及藥物源性疾病等引起的肌炎； 2)肝病、心臟病、嚴重精神障礙患者； 3)其他原因導致的肺間質纖維化患者。按照疾病種類分為DM組(n=66)和PM組(n=53)。PM組男9例，女44例；年齡21～81(49.7±13.7)歲； 40～50歲發病人數最多；病程1～246個月，中位病程10個月。DM組男18例，女48例；年齡16～89(50.9±15.1)歲； 50～60歲發病人數最多；病程1～126個月，中位病程4個月。兩組患者性別、年齡、病程比較，差異無統計學意義(P=0.183、0.670、0.164)，具有可比性。

1.2 研究方法

本研究為回顧性分析，使用Excel軟件設計病歷資料記錄表，建立數據庫記錄119例PM/DM患者年齡、性別、病程，合并其他結締組織病、腫瘤和誤診情況，臨床癥狀、實驗室指標(肌酶、炎癥指標、免疫抗體等)、肺部高分辨率CT(HRCT)、治療與預后等資料，對PM、DM進行分組比較。生化指標均采用全自動生化分析儀(Beck Man Coulter Unicel DxC 800)按照儀器及試劑操作規程檢測；血常規采用美國Beckman公司生產的LH750血細胞分析儀檢測；結締組織抗體定性檢測采用德國歐蒙公司生產的間接免疫熒光法、免疫印跡法試劑盒檢測；HRCT采用西門子Definishion AS 64排螺旋CT檢測。以上數據均來自川北醫學院附屬醫院病歷數據庫。

1.3 治療方法及療效評定標準

診斷DM/PM后患者均接受糖皮質激素治療，治療過程中根據患者病情需要聯合應用一種或多種免疫抑制劑，包括甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、羥氯喹、沙利度胺、環磷酰胺、靜脈注射免疫球蛋白等，其他合并癥或可能出現的并發癥予以對癥治療。治療4周后或出院前復查，定義肌酸激酶(CK)降至正常或下降1/2以上、肌力上升1級為好轉；CK未下降1/2以上和肌力上升低于1級為無明顯改善。

1.4 統計學方法

采用SPSS 23.0統計軟件進行數據處理。連續變量符合正態分布者采用獨立樣本t檢驗；非正態分布數據用Mann-Whitney檢驗；分類變量用2檢驗，當n≥40且1≤T<5，用連續性矯正的2檢驗；當n<40或T<1時，用Fisher精確檢驗。檢驗水準α除特別說明外均設定為0.05。

2 結果

2.1 兩組臨床癥狀比較

PM組主要臨床癥狀為肌無力和肌痛,當同時出現特征的皮膚損害(上眼瞼或眶周對稱性水腫性紫紅斑、Gottron征、頸胸部V型皮疹等)稱DM。本研究結果顯示PM與DM的肌無力癥狀表現相似，可累及四肢近端肌肉、頸肌、咽喉肌、食管上段橫紋肌。66例DM患者均有皮膚損害表現, 以上眼瞼或眶周對稱性水腫性紫紅斑多見，占63.6%(42/66)；其次為Gottron征占60.6%(40/66)；前額、耳后、前胸Ⅴ型區、背部、四肢彌漫性或散在對稱性紅斑占45.5%(30/66)，口腔潰瘍占16.7%(11/66)、甲周紅斑占12.1%(8/66)。首發癥狀比較中，PM組肌無力最多見，為66.0%(35/53)，其次為關節炎15.1%(8/53)；DM組首發癥狀皮疹最多見，為40.9%(27/66)，其次為肌無力30.3%(20/66)、關節炎7.6%(5/66)。兩組患者首發癥狀在肌無力表現上比較，差異有統計學意義(2=15.101，P<0.05)。病程中PM組下肢近端肌無力、雷諾現象、干咳發生率較DM組高，差異有統計學意義(P<0.05)；兩組其他臨床癥狀比較，差異無統計學意義(P>0.05)(表1)。

表1 兩組臨床癥狀比較[n(%)]

2.2 兩組實驗室指標比較

PM/DM均有不同程度的肌酶、炎癥指標、結締組織抗體等實驗指標異常， PM組乳酸脫氫酶(LDH)、羥丁酸脫氫酶(HBDH)、CK、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、白細胞(WBC)、超敏C反應蛋白(hsCRP)升高水平，抗ANA抗體、抗Jo-1抗體陽性率均高于DM組，差異有統計學意義(P<0.05)；其他實驗室指標如紅細胞沉降率(ESR)、中性粒細胞百分比(GR1)、中性粒細胞(GR)、淋巴細胞(LY)、單核細胞(MO)、嗜酸性粒細胞(ESO)、嗜堿性粒細胞(BASO)、血小板(PLT)、白蛋白(ALB)、免疫球蛋白(GLOB)結果比較，差異無統計學意義(P>0.05)(表2～3)。

表2 兩組實驗室指標比較[中位數，

表3 97例PM/DM結締組織抗體比較[n(%)]

注：本組資料僅97例有完整的結締組織抗體檢查結果

2.3 兩組伴發肺間質疾病發生率及肺部HRCT比較

PM/DM易合并肺間質疾病(interstitial lung disease,ILD)，肺部HRCT具有早期診斷、評定病情與指導治療方案制定的作用。本研究PM相關ILD發病率為54.7%(29/53)，DM相關ILD發病率為47.0%(31/66)，差異無統計學意義(2=0.706，P=0.401)；PM-ILD組肺部HRCT下網格狀影發生率較DM-ILD組高，差異有統計學意義(2=6.607，P=0.010)；其他影像學表現率比較，差異無統計學意義(P>0.05)(表4)。

表4 60例PM/DM-ILD患者肺部HRCT表現比較[n(%)]

注：本組資料有60例合并ILD

2.4 兩組初診誤診情況比較

部分PM/DM患者臨床癥狀欠典型，易誤診。本組研究結果顯示18.5%(22/119)患者因誤診自其他科室轉入。PM組誤診率18.9%(10/53)，心內科轉入4例，消化科2例，神經內科/呼吸科/感染科/老年科各1例；DM組誤診率18.2%(12/66),神經內科轉入3例，心內科/皮膚科/內分泌各2例、呼吸科/感染科/中醫科各1例。但兩組患者誤診率比較，差異無統計學意義(2=0.009，P=0.924)。

2.5 兩組合并其他結締組織病情況比較

當PM/DM合并其他結締組織疾病時，稱為重疊肌炎。本組數據中共16例重疊肌炎(占總肌炎的 13.45%)，其中PM重疊其他結締組織病10例 (占PM全部病例的 18.87%), 包括干燥綜合征(SS)4例，系統性硬化癥(SSc)3例, 類風濕關節炎(RA)3例,系統性紅斑狼瘡(SLE)2例，其中2例PM患者在合并SS同時分別合并RA與SSc；DM重疊其他結締組織病 6例 (占DM全部病例的9.1%)，包括SS 2例, SLE 2例, RA 1例，SSc 1例。兩組合并其他結締組織病發生率比較，差異無統計學意義(2=2.414，P=0.120)。

2.6 兩組合并惡性腫瘤情況比較

PM/DM易合并惡性腫瘤，本研究數據中惡性腫瘤伴發率為12.6%(15/119)，其中PM組合并惡性腫瘤7.5%(4/53)，分別為肺癌、卵巢癌、癌癥相關肌炎待排、胸腺瘤各1例；DM組16.7%(11/66),分別為鼻咽癌2例，肺癌、癌癥相關肌炎待排、食管癌、賁門癌、乳腺癌、子宮內膜癌、生殖腺腫瘤待排、轉移性肝癌、甲狀腺癌各1例。兩組惡性腫瘤發病率比較，差異無統計學意義(2=2.219，P=0.136)。

2.7 兩組治療與預后比較

治療后PM組86.8%(46/53)患者好轉、11.3%(6/53)無明顯改善、1.9%(1/53)死亡，死亡原因為心源性呼吸、心跳驟停；DM組81.8%(54/66)好轉、12.1%(8/66)無明顯改善、6.1%(4/66)死亡，1例死于賁門癌并發癥，3例死亡原因均為嚴重肺部感染合并呼吸衰竭(3人均合并ILD)。兩組患者治療效果比較，差異無統計學意義(P=0.462，0.893及0.380)。

3 討論

IIM作為一組累及全身多系統的異質性疾病，較其他結締組織疾病如類風濕關節炎(rheumatoid arthritis，RA)、系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)少見。自1975年B/P標準引入以來，分類已有很大進展，現包括DM、PM、包涵體肌炎(IBM)、壞死性自身免疫性肌病(NAM)、非特異性肌炎(NSM)、抗合成酶抗體綜合征(ASS)等[2]。PM與DM是IIM臨床最常見的兩大分類，通過分析二者臨床及實驗室特征有助于提高醫生臨床診斷、治療及預后判斷能力。

PM/DM發病機制尚不清楚，目前認為二者發病情況存在差異，其中補體介導的微血管炎是DM主要發病機制，其浸潤的淋巴細胞主要為CD4+T細胞和B細胞，分布在血管周圍或肌束間質，形成束周萎縮[3]，PM主要是通過自身抗原驅動T細胞介導的細胞毒作用引起肌細胞損傷，CD8+T細胞分布在肌細胞的肌內膜處，肌細胞表達MHC-I 類分子[3]。關于二者的流行病學特征我國還缺乏大規模研究數據，既往研究[4]報道稱二者均常見于中年女性，多亞急性起病，易合并惡性腫瘤，DM惡性腫瘤患病率高于PM[5]，可高達健康人群的10倍[6]。各地報道的PM/DM合并腫瘤發生率不一 (4%～42%)。目前研究[7]認為, 男性PM/DM患者肺癌、鼻咽癌發生率高, 女性PM/DM患者乳腺癌、卵巢癌發生率較高。本研究兩組患者發病年齡、起病緩急、惡性腫瘤發病率及分類與上述文獻報道均一致。本研究中DM惡性腫瘤發病率雖明顯高于PM組，但差異無統計學意義，推測其可能與樣本量小，種族、地區差異有關。

與既往國內研究[8-9]結果相同，本研究中PM臨床癥狀多以肌無力為首發，DM多以皮疹首發。其中大部分DM患者出現典型的皮疹(眶周皮疹、Gottron征、頸胸部Ⅴ型皮疹)，具有診斷價值。兩組患者均可累及肌肉，本研究發現PM組在臨床表現中具有更高的雙下肢近端肌肉受累率，差異有統計學意義，但目前尚未發現類似文獻報道，推測其可能與PM組肌肉受累范圍更廣有關。其次，PM組有更高的雷諾現象、干咳癥狀發生率，差異有統計學意義。研究[10- 11]證實雷諾現象、ILD是惡性腫瘤的保護因素，本研究PM惡性腫瘤發病率較DM低，PM組具有更高的ILD發生率可能是上述差異存在的原因之一，其相互關系有待更多臨床病例證實。

PM/DM出現不典型癥狀時易導致誤診。本研究顯示約18.5%患者因初診誤診后轉入風濕免疫科。兩組誤診情況比較，差異雖無統計學意義，但DM組誤診為皮炎、低鉀周期性癱瘓和神經系統疾病較PM組多見，PM組誤診為消化系統疾病多見。27.3%誤診患者自心內科轉入，占誤診率首位。本研究分析發現，該類患者均有不同程度心電圖異常與心血管癥狀，雖兩組心血管癥狀誤診率比較，差異無統計學意義(P=0.405)。目前也無研究報道兩組心臟受累存在差別，但本研究PM組心血管癥狀所致誤診率較DM組更高，且是PM組唯一死亡患者主要死因。研究表明PM/DM與心臟癥狀具有明顯相關性，且成為繼感染和腫瘤后PM/DM患者最常見的死亡危險因素。2010年我國中華風濕病學會發布的《多發性肌炎和皮肌炎診斷及治療指南》提到[4]，有6%～75% PM/DM可有心臟受累，但臨床明顯癥狀罕見，多表現為一些亞臨床表現。報道較多的癥狀為心電圖提示如傳導異常、心律失常，其次為心肌缺血癥狀、心包積液和心包炎、心力衰竭、瓣膜損害、肺動脈高壓等[12]。

血清肌酶測定是評估肌炎病情的一項重要生化指標，對IIM早期診斷具有指導作用，并能研究評估IIM治療效果，其升高程度在不同IIM類型中不同[13]。目前多數研究認為PM出現肌酶升高水平較DM明顯，但不同報道的肌酶升高結果存在差異，Fujisawa等[14]研究發現PM較DM的CK水平升高更明顯，陳瑞林等[15]報道CK-MB、LDH、HBDH均值以PM組高。本研究與上述研究結果相似，再次提示PM較DM可能具有更嚴重的肌肉組織損傷。

結締組織抗體在IIM的診斷中具有重要價值，研究[16-17]報道，抗ANA抗體可見于絕大部分IIM患者，抗Jo-1抗體是IIM特異性較強的自身抗體，陽性率在PM/DM中為10%～30%，90%～100%陽性的IIM患者會發生ILD。本研究中55.7%患者抗ANA陽性，17.6%患者抗Jo-1抗體陽性且合并ILD，與上述研究結果相符。本研究還發現該兩種抗體均在PM組多見，差異有統計學意義，其中抗Jo-1抗體陽性率在PM組更高，與王信等[8]報道一致。本研究中PM組具有更高重疊肌炎患病率可能與抗ANA陽性率更高有關。

近年來，積極使用糖皮質激素、免疫抑制劑在降低PM/DM患者疾病活動死亡率的同時也增加了感染等并發癥發生風險，PM/DM合并感染死亡率高，已成為PM/DM患者主要死因，感染患者應減少激素使用與PM/DM治療截然相反。早期發現感染并給予積極治療，對降低PM/DM死亡率尤為重要。國內一項關于多種炎性指標在IIM合并感染中的臨床意義研究[18]發現，降鈣素原、CRP、ESR、WBC和GR1均有助于鑒別IIM患者是否合并細菌感染，其中以CRP診斷價值最高。研究[9]發現DM組hsCRP組升高概率高于PM組。本研究hsCRP、WBC、GR、LY、MO、BASO、PLT水平均高于DM組，但除hsCRP外，其余指標平均值均在正常范圍內，且兩組GR1比較，差異無統計學意義，提示兩組指標上述差異與細菌感染關系不大，可能存在其他病原微生物感染，或組間致病機制不同，亦或與患者院外自行使用激素類藥物有關。

PM/DM易合并ILD，本研究中其發病率為50.4%，與研究[19]報道35%～65%發病率相符。PM/DM-ILD在肺部HRCT上以磨玻璃樣、網格影、蜂窩狀影等表現為主，具有診斷意義。張昊澤等[20]發現在肺部HRCT檢查中，PM-ILD 組更易出現磨玻璃影，DM-ILD 組更易出現斑片影，且大部分研究[8-9, 20]報道DM較PM具有更高的ILD發病率。本研究發現PM組合并ILD發病率更高，但差異并無統計學意義，且PM-ILD組較DM-ILD組具有較高的網格影發生率，與上述研究結果不符，可能與地域差異、研究樣本量不足及本地區風濕科醫生對影像資料認識存在欠缺有關。

本研究患者均使用糖皮質激素和(或)聯合免疫抑制劑治療，84%患者癥狀和(或)實驗室指標好轉，病程越短、并發癥越少的患者治療效果越好，PM組較DM組治療效果相似。但DM-ILD發病率更低，死亡率明顯高于PM-ILD(死亡3例原因均為嚴重的肺部感染伴呼吸衰竭)，提示DM-ILD患者預后比PM-ILD患者差，與既往研究[14, 21]結果一致。且DM組合并惡性腫瘤者死亡1例，PM組合并惡性腫瘤患者無死亡病例。以上結果均提示DM較PM容易合并更多影響預后的危險因素，需早期警惕并干預強化治療。

綜上所述，PM/DM是一類常發于中年女性的彌漫性炎癥性肌病，多亞急性起病，因臨床癥狀多樣常被誤診，其中心臟癥狀發生隱匿且致死率高，與感染、惡性腫瘤、ILD成為影響PM/DM預后的主要因素。PM和DM在臨床癥狀、肌酶、hsCRP、WBC、抗Jo-1抗體、肺部HRCT表現上均有不同，二者使用激素聯合免疫抑制劑治療有效。由于本研究為回顧性分析，分組受臨床醫生診斷影響，研究時限短且受臨床檢驗的限制，入組患者未能進行近年新發現的某些自身抗體和其他血清學指標檢測，如抗黑素瘤分化相關基因5(MDA5)抗體、人Ⅱ型肺泡細胞表面抗原(krebs Von den Lungen-6,KL-6)等，有待今后完善上述檢測進一步行前瞻性隊列研究。