開顱術后丙戊酸鈉相關性高血氨腦病6例臨床分析*

鄧瑛瑛，朱敏芳，陳飛亞，雷清梅，包 赟，邱炳輝

(南方醫科大學南方醫院神經外科，廣州 510515)

丙戊酸鈉是廣泛用于神經外科開顱術后預防和治療癲癇的藥物，國內臨床推薦平均使用劑量為20～30 mg·kg-1·d-1，起始劑量為10～15 mg·kg-1·d-1，在使用過程中可出現不良反應。丙戊酸鈉相關性高血氨腦病(valproate-induced hyperammonemic encephalopathy，VHE)是使用丙戊酸鈉后出現的致命性不良反應，其顯著的臨床表現為血氨水平升高同時伴或不伴有肝功能損傷，可出現中樞神經系統表現，包括不同程度的意識障礙或意識障礙加深、呼吸功能障礙、代謝性酸中毒等[1-2]。長期使用或短期大量使用丙戊酸鈉可導致VHE。目前國內針對開顱術后發生VHE的病例報道較少。回顧分析本院神經外科開顱術后患者VHE的發生及診治過程的臨床特點，以提高醫護人員對開顱術后VHE患者的認識，進而及時發現和治療VHE患者，改善患者預后，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性收集2015年12月至2016年12月于本院神經外科接受開顱術后出現VHE的患者6例，VHE診斷標準[1]：(1)治療過程中長期使用或短期大量使用丙戊酸鈉；(2)血氨水平高于正常范圍(正常范圍16～60 μmol/L)；(3)可出現一系列中樞神經系統表現，如興奮不安、煩躁易激惹、癲癇次數增多、甚至昏迷等；(4)CT、磁共振(MRI)或腦電圖等影像檢查無明顯變化；(5)在適當減少或停止丙戊酸鈉用量后，血漿氨水平可恢復正常，患者中樞神經系統表現可得到改善。6例患者中男5例，女1例；年齡3～51歲，平均(36.83±17.69)歲；所有患者均無癲癇病史，無肝功能異常史。各患者確診如下：左額顳部腦膜瘤1例，顱咽管瘤1例，左側顳頂枕部硬膜下血腫1例，自發性腦出血1例，右側頂葉膠質母細胞瘤1例，右側蝶骨嵴腦膜瘤1例。

1.2方法 術前4例患者每12小時口服1次丙戊酸鈉緩釋片0.5 g，口服1～5 d，平均(2.75±1.71)d，術后所有患者均予丙戊酸鈉20 mg·kg-1·d-1微量泵24 h持續泵注。

2 結 果

2.1首發臨床表現 6例患者中4例患者首發臨床表現為不同程度的煩躁，其中1例出現易激惹伴有攻擊行為，3例表現為易激惹伴神志意識轉差，查體生命體征平穩，瞳孔及對光反射無明顯變化，無惡心、嘔吐，顱內壓平穩。1例患者僅出現神志意識變差，呼之不應。1例患者則神志意識無明顯改變，但出現血氧下降伴肌張力增高。

2.2實驗室檢查 患者出現病情變化后急查血常規、凝血功能、電解質、血氣、血糖、腎功能均無明顯異常。血氨均高于正常范圍6～10倍以上，2例患者血漿氨濃度為700 μmol/L以上。丙戊酸鈉血藥濃度(正常范圍50～100 μg/mL)除1例在正常范圍內，其余5例患者丙戊酸鈉濃度均高出正常值，3例患者為150 μg/mL以上。期間1例患者出現肝功能損傷：天門冬氨酸氨基轉移酶62 U/L(正常范圍15～40 U/L)。

2.3影像學檢查 患者術前、術后及VHE發生后均常規進行CT或MRI檢查。VHE確診后，所有患者影像資料顯示術區積血及積氣較前較少，5例患者示腦部出現缺血缺氧性改變，1例患者無異常改變，見圖1。

2.4治療情況 所有患者確診為VHE后立即停止丙戊酸鈉持續泵注，連續監測丙戊酸鈉血藥濃度和血漿氨濃度。予門冬氨酸鳥氨酸注射液10～20 g和左-卡尼汀注射液1～2 g聯合治療，并使用乳果糖溶液胃管注入或灌腸，加速氨的代謝與排出。

2.5預后情況 1例死亡，5例痊愈。所有患者血氨恢復正常時間為1～3 d，平均(2.17±0.75)d。死亡患者血漿氨恢復正常后癥狀有所減弱但沒有消失，不排除因其有長達15年的吸毒史和“小三陽”病史。痊愈患者中，臨床癥狀消失時間為1～3 d，平均(2.00±1.00)d，無癲癇發作。其余4例出現遲發性肝功能損傷，出院前肝功能水平恢復正常；1例患者肝功能無異常。

3 討 論

以往研究顯示，接受丙戊酸鈉治療的患者中出現VHE相關癥狀的發病率約為2.52%[3]，但VHE的發病率尚未明確。自1980年COULTER等[4]報道了第1例VHE以來，國內外僅以個案報道為主[5-9]，針對開顱術后患者發生的VHE報道較少。

丙戊酸鈉引起高血氨的發病機制暫無統一說法。人體中丙戊酸鈉的代謝過程主要包括線粒體內β氧化、葡萄苷酸化和ω氧化，其中通過肝臟進行代謝占40%以上[10]。丙戊酸鈉進入肝線粒體后，可產生減少游離肉堿和游離輔酶A的一系列反應，導致血氨堆積現象[11]。MOJUMDER等[12]認為，丙戊酸鈉代謝引起高血氨的反應可能原因包括：(1)丙酸抑制鳥氨酸循環中的限速酶氨甲酰磷酸合成酶Ⅰ的活性；(2)丙戊酸-輔酶A或相關復合物直接抑制線粒體尿素生成；(3)丙戊酸-肉堿酯導致相應肉堿酯減少；(4)2,4-dien-VPA抑制肝細胞的β氧化作用。在使用左卡尼汀治療過程后，肝線粒體β氧化作用有所增強、丙戊酸鈉代謝的ω氧化有所減弱的現象可證明丙戊酸鈉在肝臟線粒體代謝并引起血氨升高的推論[13]。

本研究5例的首發臨床表現與以往國內報道有所差異。6例患者中，4例患者首發臨床表現為不同程度的煩躁，其中1例為煩躁、易激惹伴有攻擊行為。與王紅霞等[14]報道的開顱術后VHE患者出現與顱內壓增高相似的臨床表現的結論完全不同，本組患者首發臨床表現為神志意識轉差的僅有1例，均未出現嘔吐、視乳頭水腫或瞳孔明顯改變等顱內壓增高的表現，提示監測顱內壓對診斷VHE的意義不大。李大軍等[15]報道的10例VHE患者中包括了3例術后VHE患者，全部表現為昏迷，與本組患者首發臨床表現也存在不同。存在差異的原因很多，如患者自身個體對丙戊酸鈉作用的差異性表現；不同批號、生產商等生產出的丙戊酸鈉具體成分或藥物比例可能不同；治療開顱術后患者往往聯合使用多種藥物，不同用藥方案可能也會有所影響。

實驗室檢查表明，丙戊酸鈉血藥濃度與血氨水平明顯關系。本研究5例患者都存在丙戊酸鈉濃度異常升高的表現，但升高程度也無明顯規律。患者發生VHE后腦電圖可出現θ和δ波為主的彌漫性慢波增加[15]，但本組病例在治療中均未接受腦電圖連續監測，因此對VHE患者腦電圖特征及其規律的分析有所受限。

丙戊酸鈉主要在肝臟進行代謝[5]，而VHE患者可出現或不出現肝功能損傷。本組6例患者中，4例出現遲發性肝功能損傷，表現為患者丙戊酸鈉血藥濃度和血氨水平恢復正常范圍后才出現的肝功能指標異常，往往容易忽視或漏診。因此確診VHE時，在監測丙戊酸鈉血藥濃度和血氨水平的同時，必須連續監測肝功能指標，并在停止丙戊酸鈉使用的同時，盡早開始護肝治療。若患者出院后仍進行丙戊酸鈉治療，則需囑患者定期監測肝功能情況。

綜上所述，VHE是丙戊酸鈉治療時可出現的致命性的不良反應，發病機制不明，首發臨床表現不一，臨床癥狀及預后存在個體差異，這都對VHE的診斷和治療帶來很大的挑戰，因此提高醫務人員對VHE的警惕性非常重要。一旦確診VHE，則需立即停止丙戊酸鈉的使用，及時監測其血藥濃度、血氨水平和肝功能指標并對癥處理，此外還應警惕遲發性肝功能損傷的出現。