頭頸部惡性淋巴瘤的研究進展?

王 麗 綜述，王智明 審校

(中國醫科大學附屬盛京醫院口腔頜面外科,遼寧沈陽 110004)

惡性淋巴瘤(malignant lymphoma,ML)是始發于淋巴造血系統的惡性腫瘤，全身各組織器官均可受累，其發病率有上升趨勢，截至2015年，在全球十大癌癥中位列第7位[1]。頭頸部ML中，患者首診主要表現頸部無痛性腫大淋巴結，可伴有全身癥狀如發熱、皮膚瘙癢、四肢疲軟無力等。隨著分子生物學、基因遺傳學、病理學等診療及檢測技術的快速發展，使得ML的檢出率及治愈率大大提升，但組織學診斷依然是臨床面臨的最大挑戰[2-3]。因此，深入分析頭頸部淋巴瘤的臨床特征、治療與預后等方面，將對臨床的診療實踐有著重要意義。本文就頭頸部ML的發病因素、臨床表現、病理分型、治療與預后相關進展進行綜述。

1 病 因

ML的發生、發展往往不是單一因素導致，而涉及多種因素共同協作。病毒感染與ML的關系在幾十年內得到了證實，從EB病毒(EBV)、人類皰疹病毒-8(HHV-8)到丙型肝炎病毒(HCV)、人類免疫缺陷病毒(HIV)等研究，其發病機制不斷被發現[4]。目前，有研究發現人類T淋巴細胞白血病病毒Ⅰ型(HTLV-1)可以通過直接感染腫瘤克隆[5]、HIV通過改變宿主免疫[6]等間接機制來影響ML的發展。EBV最早發現于1964年非洲區域的Burkitt淋巴瘤中，不僅影響B細胞淋巴瘤的發展，而且促進T細胞/自然殺傷細胞淋巴瘤的進展[7]。也有文獻報道，在自身免疫缺陷疾病的患者進行免疫調節療法、放療及化療的過程中，并發了經典型霍奇金淋巴瘤(Hodgkin′s lymphoma,HL)[8]，因而在治療有免疫異常的患者時需要監測ML的相關指標，預防該疾病的發生。近年來對微小RNA(microRNA)的研究則從更微觀的視角詮釋ML的分子病理發生機制。有研究表明，microRNA的差異表達可導致不同亞型的淋巴瘤，如miR-20a/b和miR-194上調可能對濾泡性淋巴瘤的進展和轉化有一定的影響[9]。此外，物理、化學及營養等因素都可能增加ML發生的危險性，如機體維生素D缺乏的狀態與NHL發生有一定關系[10]。

2 病理組織類型

2008年WHO在第4版淋巴瘤分類中提出了HL和非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin′s lymphoma,NHL)兩大類，前者主要為經典型HL，后者則包括B細胞淋巴瘤和T/NK細胞淋巴瘤[11]，2016年最新淋巴瘤分類進行了必要的修正和補充[12]。按照2008年WHO分類法，HL可分為5個類型：(1)結節性淋巴細胞為主型，經典的結節性生長方式，易復發；(2)結節硬化型，男女發病情況有所差別，預后較好；(3)富于淋巴細胞型，病程進展慢，預后良好；(4)混合細胞型,容易侵犯血管而擴散，預后較差；(5)淋巴細胞消減型，病程進展迅速，預后不良。HL的病理組織成分多樣，均具有特征性腫瘤細胞即Reed-Sternberg細胞(R-S細胞)，并伴有與R-S細胞類似的細胞及非腫瘤反應細胞等[3]。不同于HL的是，NHL的腫瘤細胞單一，大多屬于結外型，淋巴瘤亞型多樣，好發于頸部淋巴結[2]。在一項國內多中心研究中，進一步證實頭頸部ML中主要以NHL為主，結外型居多，病理類型主要是彌漫性大B細胞淋巴瘤；HL以混合細胞型和結節硬化型為主，病理類型主要是經典型HL[13]。準確的病理分型對于ML的臨床治療及預后判斷至關重要，也使得臨床工作任重道遠。

3 臨床特征

頸內靜脈區的淋巴結是頭頸部ML最好發的部位，早期表現單個或多個無痛的、活動的淋巴結；晚期時則互相融合，可與皮膚粘連，不活動。但需與淋巴結炎、頸部淋巴結轉移癌相鑒別，淋巴結炎也可單發或多發，多伴有局部或全身性炎癥；而頸部淋巴結轉移癌的腫大淋巴結，大多不活動，與周圍組織有粘連，可有原發灶，較少見全身性腫大淋巴結。ML不僅可累及全身，而且部位差異導致的臨床表現也有所差別。有文獻表明，咽淋巴環的淋巴瘤大多發生于腭扁桃體，以結外型NHL為主，一般無自覺感或咽喉部有異物感，當一側腭扁桃體潰瘍或迅速腫大，引起疼痛或吞咽困難時才會引起患者注意[14]，注意與扁桃體炎性疾病相鑒別，以免產生誤診。位于鼻腔鼻竇者則多以局部病變而就診，如鼻塞、鼻痛、鼻部自發性出血、鼻面部腫脹等，可伴有發熱、乏力等全身癥狀，鼻咽鏡檢可見鼻腔黏膜彌漫性腫脹或軟組織新生物[15]；累及喉部者，則會有聲音嘶啞或吞咽疼痛[16]，需要注意的是鼻部及喉部的鱗狀細胞癌，避免延誤治療。

口腔頜面部的淋巴瘤主要為NHL，多見于硬腭、牙齦、頰黏膜及唾液腺等，表現口腔內無痛性腫塊或潰瘍[17]。原發于眼部的淋巴瘤較少見，從患病到發病的病程較長，臨床表現可有視力下降、視物重影或飛蚊，也可以無任何臨床體征[18]，需與侵襲眼部的其他惡性腫瘤相鑒別，必要時可取活檢明確診斷。原發性甲狀腺ML較少見，多為全身性ML的局部表現，可累及喉，而出現呼吸困難、吞咽疼痛等癥狀，臨床表現不典型，不易發現[19]；顱腦的ML發病更為隱蔽，多是NHL，臨床體征可有頭暈、頭痛等，需輔助檢查才能得到確診[20]；皮膚ML的早期體征多與皮膚炎性疾病癥狀相似，如紅斑、糜爛，晚期則出現皮膚持續性感染、增厚、脫屑等，需要組織活檢加以確認[21]。頭頸部ML全身癥狀相對少見，可表現為全身性皮膚瘙癢、盜汗、發熱、無原因的體質量下降及貧血等，然而通過治療，其預后及生存率比較高。

4 診 斷

頭頸部無痛性漸大淋巴結，又無急慢性炎癥或結核試驗陰性，需要高度警惕ML，可能需要多次淋巴結活檢才能確診。除了常規生化檢驗及頭頸部影像學輔助檢查，細胞學、分子生物學、基因學等快速發展，對于ML的診斷也提供了更加快速、準確的方法。眾所周知，ML的確診必須依靠病理及免疫組織化學檢查，而對于不易外科切除活檢的患者可行穿刺細胞活檢術(fine-needle aspiration,FNA)進行細胞形態學的分析。有研究表明，FNA對ML的靈敏度為80.6%，特異度為100.0%,并且通過細胞轉移的方法聯合細胞形態學和免疫細胞化學，可進一步提高穿刺診斷的準確性，有可能對彌漫性大B細胞淋巴瘤，Burkitt淋巴瘤，T/NK細胞的HL或NHL做出明確診斷[22]。雖然FNA有較高的診斷率，但ML表面多為正常組織覆蓋，尤其是位于深部臟器時，單純FNA無法準確穿刺病灶，則需要儀器輔助定位后再行穿刺活檢，以免誤診。然而，隨著正電子發射計算機斷層顯像(FDG-PET/CT)的臨床應用，對于ML的定性及定位相比CT、磁共振(MRI)更加精準。通過回顧性分析FDG-PET/CT對ML患者的評估及分期中發現，幾乎所有的ML亞型均顯示出氟脫氧葡萄糖(FDG)高親和力，出現FDG高親和力的病變組織，無論大小均可能作為很好的活檢目標，并且FDG-PET/CT對彌漫大B細胞淋巴瘤和HL的判定比骨髓穿刺活檢更為敏感[23]，盡管其在臨床上的應用存在一定的爭議，但FDG-PET/CT對ML的序列治療有著不可替代的作用。

然而，生物分子及基因的改變都能導致不同亞型的ML，例如CDKN2A 腫瘤抑制基因的改變可形成濾泡性淋巴瘤[24]。近年來的研究結果發現，microRNA在各種淋巴瘤中的失調表達或功能異常可能導致該疾病發生，幾乎所有的淋巴瘤都具有特異性的microRNA表達[25]，有可能作為ML檢驗的特異性標志物。

5 治療及預后

ML的治療方案選擇正確與否，是預后是否良好的關鍵，需要對ML的發生部位、病理分型、臨床分期及全身狀態等多方面因素綜合考慮后而制訂。目前多采用化療、放療或兩者聯合治療的方式，根據患者情況給予營養支持治療。對于淋巴瘤的化療，依據病情發展有諸多選擇，如ABVD、BEACOPP、CHOP和MOPP方案等。在對HL不同化療方案的預后情況分析發現，MOPP、ABVD和BEACOPP方案的10年無病生存率分別為68%、83%和85%，其中BEACOPP方案治療后患者的總生存率最高、復發率較低，但相比前兩者卻出現了更明顯的血液毒性，血液中的中性粒細胞下降了32%[26]。因此，選擇最佳化療方案，不僅要減少復發，提高生存率，而且也要降低藥物不良反應。在對27例Ⅲ期和Ⅳ期的ML患者使用中西醫結合治療發現，中草藥對于治療惡病質和免疫抑制具有明顯的輔助作用[27]。因此中西醫結合療法對于晚期ML患者可能有較好的療效。目前，免疫治療ML的研究已深入臨床，通過輸入外源性抗體靶向殺死特異性腫瘤細胞而達到消除腫瘤的目的，如人源化單克隆抗體Mogamulizumab治療CCR4陽性T細胞淋巴瘤[28]。隨著胚胎工程的崛起，用造血干細胞移植來治療ML也取得了不錯的效果。對復發和難治性侵襲性非霍奇金淋巴瘤的患者在使用同種異體干細胞移植聯合利妥昔單抗治療后，腫瘤得到了良好控制，患者獲得了良好治療效果[29]。分子生物學及基因學的快速發展，為微觀層面治療ML開辟了新的方向[30]。然而，對于合并其他疾病的淋巴瘤，不僅需要常規治療淋巴瘤，也需要考慮合并癥的處理，從而達到最佳治愈。

影響頭頸部淋巴瘤預后的因素是多方面的，如淋巴瘤的分期、血清中乳酸脫氫酶(LDH)水平、發病年齡、發病部位、基因突變位點等。近年來，國際預后指數(international prognosis index,IPI)也越來越多地被臨床工作者所重視并運用評估預后及制訂個性化治療方案，它從患者年齡、Ann Arbor分期、結外病灶數、血清LDH水平的高低及身體狀況5個方面進行評分，分值越高其預后越差[31]。同時，隨著基因測序的迅速發展，影響淋巴瘤預后的相關基因被逐步發現，如BCL相關基因可獨立影響淋巴瘤的發生、發展及預后[32]。

6 展 望

綜上所述，頭頸部淋巴瘤的診斷不僅需要完善的臨床資料及專科檢查，還需要完善的輔助檢查。而其治療則更需綜合患者各個方面的情況，從而提出個性化治療方案，實時關注治療過程中疾病的轉歸與變化，從而及時調整治療。患者的定期隨訪及檢查，對于及時發現淋巴瘤有無復發至關重要，需要追蹤觀察，判斷預后，從而提高頭頸部淋巴瘤的治愈率。