術后認知功能障礙的研究進展

都義日 綜述，米衛東 審校

(1.內蒙古醫科大學附屬醫院麻醉科，呼和浩特 010050；2.中國人民解放軍總醫院麻醉手術中心，北京 100853)

術后認知功能障礙(postoperative cognitive function，POCD)是一種記憶力、集中力和信息處理能力方面發生障礙及人格發生改變的神經受損疾病[1]。POCD的癥狀從輕度記憶喪失到無法集中或處理大腦接收到的信息，從而嚴重影響患者(尤其是老年患者)的生活質量[2]。手術能夠激活交感神經，從而使突觸前神經末梢腎上腺髓質和去甲腎上腺素類兒茶酚胺分泌增加，引起心動過速及高血壓，對心血管系統造成一定的影響；另一方面，手術影響下丘腦-垂體-腎上腺軸激素分泌，使得碳水化合物、蛋白質、脂肪、鹽和水的平衡紊亂，這可能是導致POCD的潛在因素[3]。研究顯示，炎癥及相關信號通路與POCD之間具有一定的關聯[4]。麻醉劑能引起免疫學和血液學變化，包括細胞因子產生及急性期反應中嗜中性粒細胞白細胞增多和淋巴細胞增殖。細胞因子白細胞介素-1(IL-1)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和IL-6，從活化的白細胞、成纖維細胞和內皮細胞中釋放出來，激活如核因子κB(NF-κB)、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/AKT/雷帕霉素靶蛋白(mTOR)等信號通路，在免疫系統炎性反應中起重要作用[5]。筆者將對POCD相關信號通路與手術、麻醉及其他因素對POCD的影響進行綜述。

1 POCD相關信號通路

1.1腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)信號通路 AMPK是由α、β及γ亞單位組成的，對于脂肪、肝臟葡萄糖、食物攝取及體質量調節等機體能量平衡調節方面發揮關鍵作用的三聚體復合物[6]。研究表明，當AMPK活性被抑制時，NAD+合成酶的活性降低，導致NF-κB的活性受到抑制，進而影響其與DNA結合，促進炎性反應發生，加速POCD的進程[7]。王彬等[8]通過電針預處理老齡大鼠POCD機制的研究發現，海馬AMPK信號通路的激活參與了電針預處理改善老齡大鼠POCD。

1.2轉化生長因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)-Smad蛋白信號通路 TGF-β-Smad信號通路是細胞內多種病理過程的共同信號通路，且其過度激活參與了腦部疾病如阿爾茨海默病的發生[9]。TIAN等[10]研究提示，實施肝左葉切除手術的大鼠導致POCD發生的同時，IL-17A水平增高，促進轉化生長因子-β(TGF-β)-Smad信號通路激活及Aβ1～42表達增強。給予IL-17A拮抗劑則會逆轉這種現象，TGF-β-Smad信號通路參與手術致POCD進程。

1.3NF-κB信號通路 NF-κB作為早期轉錄因子，其激活不需要新翻譯出的蛋白進行調控。許多參與免疫反應的早期和炎性反應各階段的分子都受NF-κB的調控[11]。YU等[12]研究遠志皂苷對老年大鼠脾臟POCD的保護作用表明，老年大鼠脾切除術后可以激活兩條不同的炎癥信號通路：TLR4/MyD88/NF-κB和TLR4/TRIF/NF-κB，進而激活下游炎癥因子，導致海馬內小膠質細胞激活、炎癥因子水平增高，造成POCD，提示NF-κB信號通路參與手術致POCD進程。

1.4PI3Ks信號通路 PI3K/AKT/mTOR信號通路控制著眾多在腫瘤發生、發展中至關重要的細胞生物學過程，包括細胞凋亡、轉錄、翻譯、代謝、血管新生及細胞周期的調控[13]。PI3K/AKT信號通路可促進NF-κB的轉錄。通常認為AKT是細胞存活和正常代謝的重要調節因素，但哺乳動物mTOR通路在阿爾茨海默病的認知障礙中具有重要意義[14]。

2 手術與POCD

手術本身可能是認知功能障礙的危險因素。FEINKOHL等[15]將麻醉后的大鼠進行脾切除術，結果發現脾切除大鼠出現認知功能障礙，后續機制研究表明與海馬神經膠質細胞活化和炎癥的生物化學標記物相關。有研究對16個月的小鼠全身麻醉然后進行肝葉切除術，結果發現手術組小鼠發生學習和記憶障礙，并且神經膠質增生、β淀粉樣蛋白積聚、tau蛋白磷酸化增加[16]。值得注意的是，只進行麻醉的大鼠沒有顯示炎癥標志物的變化，這些結果表明，手術導致的中樞神經炎癥是影響POCD的一個主要因素。臨床研究中發現認知功能障礙是心臟手術常見的術后并發癥之一，有研究證實，心肺轉流是認知衰退和癡呆的危險因素。接受心臟手術的患者存在多種有關POCD發病的危險因素，包括灌注不足、腦栓塞、心房顫動、心肌缺血、全身炎性反應及預先存在的腦損傷或認知障礙，這些都可能造成患者認知障礙的易感性加劇[17]。

3 麻醉與POCD

由于全身麻醉劑的脂溶性較強，所以，進入腦中的全身麻醉劑易溶解于細胞膜，穿透細胞器，作用于多個受體、離子通道、第二信使系統和細胞骨架成分。越來越多的在體外培養細胞、嚙齒動物和非人靈長類動物進行的研究表明，全身麻醉劑對未成熟和老化的大腦可能具有神經毒性[18]。老年人的術后認知衰退已經成為主要的健康問題，有研究報道了有關麻醉在術后認知功能下降中的作用，麻醉劑種類、麻醉藥物劑量等與POCD發病和疾病進展之間的潛在關系越來越受到關注。

然而，麻醉與POCD的具體機制尚不清楚。有些研究認為，麻醉劑是POCD的主要誘因，包括直接毒性、鈣離子動態變化、全身炎癥效應、神經干細胞功能受年齡敏感性抑制、內源性神經變性過程的加速及半胱天冬酶的活化等[19]。細胞培養研究表明，揮發性麻醉藥(異氟烷、七氟醚、地氟烷)能夠誘導凋亡并增加β淀粉樣蛋白的形成[20]。在動物模型中，DONG等[21]發現七氟烷能夠增加β淀粉樣蛋白，此外，隨著地氟烷劑量增加，β淀粉樣蛋白寡聚化程度也增強。另一項研究表明，異氟烷是促進β淀粉樣蛋白前體蛋白切割酶(BACE)活性和β淀粉樣蛋白沉積的藥物[22]。

Tau蛋白是穩定軸突微管的微管相關蛋白，它主要存在于腦和脊髓。Tau蛋白的磷酸化與神經元死亡相關，并在一定程度上參與神經變性疾病的發生與發展[23]。研究人員發現，在發生術后認知功能衰退的患者中觀察到Tau蛋白濃度增加。此外，在非心臟手術患者中觀察到血清Tau蛋白增加與腦梗死之間存在相關性[24]。由于Tau高磷酸化是阿爾茨海默病腦神經病理學標志物之一，所以，推測Tau過磷酸化可能是POCD或阿爾茨海默病的發病機制[25]。盡管麻醉和Tau蛋白變化有聯系，但Tau蛋白磷酸化并不是麻醉本身引起的，而是麻醉中低溫抑制了磷酸酶活性并繼發Tau蛋白過度磷酸化，這也許與POCD發生相關[26]。因此，麻醉期間的體溫控制(適度降低體溫)可以完全逆轉Tau過度磷酸化，并且它可以僅提供對認知障礙的部分保護。這種現象有兩種可能的解釋：一個是麻醉誘導的Tau過度磷酸化是POCD的關鍵因素；另一種可能性是，如果體溫在麻醉期間保持在正常水平，則通過反轉Tau過度磷酸化對腦神經發揮潛在的保護作用[27]。大部分研究表明，在低溫條件下，許多麻醉劑可以促進微管相關蛋白Tau過度磷酸化，正常體溫條件則不然[28]。然而，也有研究結果顯示，丙泊酚即使在正常體溫下也能夠增加Tau磷酸化[29]。

4 其他因素與POCD

POCD常見于老年患者麻醉后，但病理生理機制大部分未被探索。SKREDE等[30]發現，與對照組相比，術后早期發生譫妄的患者單核細胞趨化蛋白-1濃度顯著較高。動物實驗還表明，大鼠POCD的發展與神經膠質激活及海馬區內促炎細胞因子的表達有關[31]。此外，還有研究討論了遺傳因素在神經退行性疾病發病機制中的作用，即發現載脂蛋白ε4(APO-ε4)等位基因和阿爾茨海默病之間有關聯。因此，APO-ε4基因可以作為POCD的預測因子[32]。

自噬與神經元的生存和死亡調節有關，并且與許多神經變性疾病有關。七氟烷麻醉老年大鼠中也發現了類似的作用，它通過誘導海馬神經元凋亡而導致記憶障礙[33]。然而，雷帕霉素(一種自噬誘導藥物)通過促進自噬改善了認知能力[34]，而自噬抑制劑(氯喹)給藥能夠抑制自噬促進的神經元凋亡，但卻導致了記憶障礙[35]。

5 展 望

鑒于POCD病因如此復雜，筆者建議臨床醫生需將麻醉方案的復雜性降至最低，并根據患者的個體需要、手術刺激程度的不同和術后止痛要求，使用最低合理的有效劑量和麻醉劑濃度。此外，相關科研人員需要精心設計隨機試驗及觀察性研究來評估麻醉劑暴露與POCD的影響。由于手術本身可能是POCD的一個促成因素，因此，在沒有手術的情況下評估麻醉暴露的研究將更有說服力。近期研究已經對吸入性麻醉劑的淀粉樣變性能力及細胞毒性進行了排序，即異氟醚比七氟烷或地氟烷具有更大的效力，從而導致鈣從內質網釋放并誘導細胞損傷[36]，但在POCD的發生率方面無顯著差異。因此，何種吸入麻醉劑更有利于降低POCD的發病率，還需要進一步研究證實。