羥乙基淀粉預防卵巢過度刺激綜合征的應用進展

王曉寧 綜述，刁紅錄，張昌軍 審校

(湖北醫藥學院附屬人民醫院生殖醫學中心/湖北省胚胎干細胞重點實驗室，湖北十堰 442000)

隨著“二孩生育政策”的到來，輔助生殖技術的應用也越來越廣泛，伴隨著超促排卵技術的應用，卵巢過度刺激綜合征(ovarian hyperstimulation syndrome,OHSS)等并發癥的發生率也會隨之增加。

OHSS是人類輔助生殖技術促排卵過程中常見的一種醫源性自限性疾病，雖然輕度的OHSS臨床意義不大，但是重度OHSS可表現為毛細血管通透性增加，體液大量外滲至機體第三間隙，比如胸腔積液、腹水、彌漫性水腫和血液濃縮、低血容量，繼發腎臟灌流量減少，腎臟近曲小管對鹽和水分重吸收增加，導致尿量減少，甚至無尿，同時伴水電解質紊亂、氮質血癥、低血容量休克，也引起血黏稠度增加，凝血功能障礙甚至血栓形成，嚴重時可危及患者生命。OHSS的發病機制尚不明確，目前普遍認為毛細血管通透性增加是其重要發病機制之一[1]；由于缺乏針對性強的有效治療方法，預防遠遠較治療更為重要；現有的預防措施主要有Coasting療法、輸注膠體液、清蛋白、終止周期等。近年來，有越來越多的文獻報道羥乙基淀粉對預防OHSS有顯著的作用，本文就近年羥乙基淀粉溶液預防OHSS的應用進展進行綜述。

1 羥乙基淀粉預防OHSS的有效性

1.1羥乙基淀粉預防OHSS的機制 OHSS發病機制復雜，至今還沒有完全闡明，主要病理特征是全身毛細血管通透性增加，從而導致血管內液體流向組織間隙，引起血液濃縮、水電解質平衡失調。卵巢腎素-血管緊張素-醛固酮系統、白細胞介素(IL)-1、血管內皮生長因子等多個因素都可能參與了OHSS的發病過程。研究發現OHSS患者的腹水和血清中IL-8、IL-6、IL-2 等炎性因子水平明顯升高。上述因子因有黏附和趨化中性粒細胞的作用，所以參與血管的生成，增加血管的通透性[2-3]。ABRAMOV等[4]研究發現重度OHSS(參照Golan提出的3度6級分級標準)往往伴隨著大量的清蛋白、IgG、IgA等滲漏到腹腔，其相對分子質量為69×103、150×103、180×103，而相對分子質量大的IgM(×103)則幾乎沒有漏出，所以推測相對分子質量是限制OHSS中血清蛋白滲漏至血管外的主要因素。OHSS的病理表現主要為毛細血管通透性增加，體液大量外滲至機體第三間隙，有效循環血容量降低，血液高凝濃縮，嚴重者可發生血栓性疾病，甚至危及生命[5]。鑒于以上觀點，OHSS發病機制與毛細血管滲漏綜合征極為相似[6]，均為毛細血管通透性增加后，體液外滲導致的一系列并發癥。

羥乙基淀粉溶液是一種類似糖原的多聚體，從支鏈淀粉中提取出來，是第三代羥乙基淀粉制劑，按相對分子質量可將羥乙基淀粉劃為3類：高分子量羥乙基淀粉、中分子量羥乙基淀粉、低分子量羥乙基淀粉，相對分子質量分別為大于300×103、100×103～300×103、小于100×103。其中低分子量羥乙基淀粉及高分子量羥乙基淀粉在臨床應用均不理想，低分子量羥乙基淀粉在體內代謝的速度相對快，作用時間短，故效果差，高分子量羥乙基淀粉在體內代謝的速度慢，停留時間相對長，容易在體內堆積從而損害凝血功能。所以臨床常用的是中分子量羥乙基淀粉，與清蛋白相比較，其相對分子質量大，不容易從血管漏出，靜脈注射后停留在血管內時間長短合適，可以使血管內膠體滲透壓增加，恢復血容量，改善微循環，血液高凝狀態也能夠逆轉，還能夠使紅細胞聚集降低。羥乙基淀粉溶液降低OHSS發生率的作用機制除了借助于其分子量相對大，能夠形成形狀及大小合適的分子篩堵漏之外，羥乙基淀粉本身可以抑制機體表達炎癥介質，減少炎癥介質的釋放，防止中性粒細胞黏附[7]。此外，羥乙基淀粉可以通過結合血管活性因子從而使其失活，改善毛細血管滲漏性，改善微循環，減輕炎性反應，從而糾正血流動力學失衡[8]。

針對OHSS的預防方法，RIZK等[9]提出二級預防策略，其主要作用機制是通過調節血漿膠體滲透壓的增加，達到減少液體從血管內向血管外滲漏的目的，恢復正常的血流動力學，還可以通過結合血管活性因子并使其失活達到預防OHSS發生的目的。其中主要方法包括靜脈注射膠體如羥乙基淀粉、清蛋白等，但是考慮到清蛋白資源有限珍貴，價格比較高，而且作為生物制劑類藥物他還可能誘發過敏、免疫排斥及病毒感染等風險；除此之外，作為小分子量的物質(清蛋白相對分子質量僅為69×103)，容易滲漏至血管外，清蛋白漏出血管后在局部形成高滲透壓狀態，從而使水分從血管內流出到組織間隙，病情加重，故清蛋白不能完全阻止腹水形成。而賀斯作為中分子量羥乙基淀粉的代表，因其分子量大，很少從血管漏出至組織間隙，同時靜脈注射后因其半衰期及分子量大可以使藥物長時間保留在血管之中，血漿膠體滲透壓升高后，水分從組織間隙流向血管內，補充血管內血容量，血液黏滯度下降，血液高凝狀態得到改善。除了羥乙基自身分子量大小可以起到分子篩的作用外，YOUSSEF等[10]發現羥乙基淀粉溶液在重度OHSS患者中應用能夠結合血管活性因子，并使血管活性因子失活，改善毛細血管滲漏性，增加血漿膠體滲透壓，防止血液從血管內滲漏至血管外，從而達到糾正血流動力學失衡的目的。而且根據目前文獻報道，羥乙基淀粉副反應(如蕁麻疹等)發生輕微且發生率低。王佩玉等[11]認為羥乙基淀粉其具有合適大小及形狀的分子篩，有效防堵毛細血管漏，改善毛細血管滲漏綜合征，同時可抑制炎癥介質的表達及減少白細胞與內皮細胞的相互作用，改善微循環，減少內皮激活，降低內皮損傷，對重度OHSS發生有一定的預防作用。

1.2羥乙基淀粉預防OHSS的臨床效果 1998年KONIG等[12]結果表明，賀斯干預組中重度OHSS發生率明顯低于對照組(2.0%vs. 14.0%，P=0.031)。MATORRAS等[13]在2013年對羥乙基淀粉、羥乙基淀粉聯合卡麥角林預防重度OHSS發生進行對照研究中發現，兩組在預防重度OHSS發生的作用是接近的，且妊娠率無差異。由此推斷，羥乙基淀粉聯合卡麥角林并沒有更多的降低重度OHSS發生風險，在臨床應用中可以單用羥乙基淀粉同樣可以達到預防OHSS發生的目的。2001年ABRAMOV等[14]發現，清蛋白降低重度OHSS發病率的效果較羥乙基淀粉差，但其僅納入16例患者，結果有待商榷。KIESEWETTER等[15]研究發現，賀斯紅細胞“泥塞現象”有減輕的效果，可以使低血液黏度降低，羥乙基淀粉通過改善血液流變學相關指標，從而達到改善微循環的目的。YOUSSEF等[16]在2016年對1 867例接受輔助生殖技術助孕的婦女進行OHSS發生的相關研究中證實，清蛋白、羥乙基淀粉、甘露醇在預防中重度OHSS均有一定效果，當未治療組OHSS發生率為12%時，接受清蛋白治療組OHSS發生率為9%；當未治療組發生率為16%時，接受羥乙基淀粉治療組OHSS發生率為5%時；當未治療組OHSS發生率為52%時，接受甘露醇治療組OHSS發生率為29%。在2016年的一項Meta分析[17]中通過對阿司匹林、清蛋白、羥乙基淀粉、卡麥角林[18]、二甲雙胍、鈣劑[19]、VEGF受體拮抗劑[20]等的對比中發現，羥乙基淀粉是所有預防重度OHSS用藥中效果最好的，價格便宜且用藥安全性高，可能作為預防OHSS的優選藥物。總之，目前的研究并不認為清蛋白在預防重度OHSS發生有積極作用，但部分研究認為羥乙基淀粉有預防重度OHSS發生的效果[21-22]。盡管很多研究證實羥乙基淀粉在預防中重度OHSS的效果是明確的，但是2016年TANG等[23]在對14篇RCT報道的分析研究中發現，與其他藥物(如多巴胺)比較，羥乙基淀粉在預防中重度OHSS發生中并無明顯優勢。目前，對于羥乙基淀粉在預防OHSS發生中的療效方面，可以明確其能夠起到預防作用，但是相對于其他藥物，羥乙基淀粉的預防作用是否是最好的，仍需要大樣本的數據研究來證實其有效性。當然，也有研究者[24-26]的研究結果不支持羥乙基淀粉溶液可有效降低重度OHSS發生率這一論點，造成研究結果不同的主要原因是OHSS的分級類型繁多和各研究采用的分級標準不同，從而導致研究結果發生偏倚。

2 羥乙基淀粉的臨床安全性

按照羥乙基淀粉藥物使用說明書，每日劑量及輸注速度應根據患者失血量、血液動力學參數的維持或恢復及稀釋效果確定。 沒有心血管或肺功能危險的患者使用膠體擴容劑時，紅細胞壓積應不低于30%。 每日最大劑量按體質量50 mL/kg。 根據患者的需要，本品在數日內可持續使用，治療持續時間取決于低血容量持續的時間和程度，以及血液動力學參數和稀釋效果。目前現有的研究中[15-17,21-22]羥乙基淀粉的使用劑量一般為250～1 000 mL，并沒有發現在使用羥乙基淀粉預防OHSS發生時出血不良反應的情況，可能與羥乙基淀粉在預防OHSS發生時用量不大有關系。羥乙基可以通過改善血液流變學指標改善微循環，改善孕婦胎盤供血，有利于孕期胎兒循環，改善胎兒氧供，故孕期用藥相對安全。羥乙基淀粉的分子結構與糖原非常相似，故過敏反應發生率低，與清蛋白比較，羥乙基淀粉溶液價格便宜，且不屬于生物制劑，可以減少或避免生物制劑類藥物引起的潛在的過敏、免疫排斥及病毒感染等風險；根據文獻報道，羥乙基淀粉不良反應輕微且發生率低，臨床使用相對安全。但中分子量的羥乙基淀粉溶液如果長期大量的使用，容易引起皮膚瘙癢(頑固性)等癥狀。中分子量羥乙基淀粉溶液不良反應主要包括過敏及影響凝血、腎功能等。然而，相對于其他膠體中分子量羥乙基淀粉溶液引起的過敏反應發生率較低,目前尚少見有發生致死性過敏反應的報道[27]。然而除了在生殖助孕領域研究羥乙基淀粉之外，其他學科對于羥乙基淀粉使用的安全性方面也做了很多研究，對于其使用的安全性目前仍無定論。在2014年歐洲多名學者聯合發表聲明中提到，鑒于目前臨床報道的因休克等原因使用羥乙基淀粉有可能增加腎臟功能不全的遠期并發癥的風險，強烈建議停止使用羥乙基淀粉[28]。2018年MARGRAF等[29]在研究小鼠全身炎性反應中，羥乙基淀粉可以增加血管的穩定性，對于羥乙基淀粉使用后繼發的腎功能不全并沒有確切的證據。OH等[30]在2018年進行的對羥乙基淀粉的安全性研究中發現，盡管羥乙基淀粉組的腎損害的風險較對照組升高，但是沒有統計學差異，所以不能證明羥乙基淀粉使用后一定會造成腎臟損傷。

綜上所述，國內外對羥乙基淀粉的研究已經成熟，其可以降低OHSS發生率及嚴重性，且妊娠期間使用羥乙基淀粉對胎兒也是安全的。但是由于OHSS的分級類型繁多和各研究采用的分級標準不同，從而導致現有的研究結果并不完全一致，在后期的臨床研究中仍需按照規范的分類標準進行大量的研究。