急性腦卒中治療的研究進(jìn)展

馬 蓉 綜述，徐弘揚(yáng)，楊錫彤，王光明△ 審校

(1.大理大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，云南大理 671000；2.大理大學(xué)第一附屬醫(yī)院基因檢測中心，云南大理 671000)

腦梗死是神經(jīng)內(nèi)科的常見疾病，盡早使阻塞的血管通暢，梗死面積最小化、重建缺血區(qū)血流循環(huán)、挽救缺血半暗帶減少對神經(jīng)系統(tǒng)的損傷是臨床挽救腦梗死者的首要措施。迄今為止，組織纖溶酶原激活劑(tissue plasminogen activator，t-PA)再灌注仍然是治療缺血性卒中的金標(biāo)準(zhǔn)。然而，t-PA只在一定的時間窗內(nèi)有效，且對再灌注損傷無效。目前的治療方法在腦缺血患者中臨床療效不理想，并且由于諸多原因的限制，接受t-PA血管內(nèi)治療的機(jī)會有限,因此，需要探究療效更好、適用性更廣泛的療法。神經(jīng)保護(hù)療法旨在通過不同的靶點(diǎn)來減輕缺血和再灌注損傷，是目前很有前景的輔助療法。此外，血管內(nèi)機(jī)械取栓作為治療急性腦卒中的一種新技術(shù)，有助于血管再通，具有很好的臨床療效。

1 溶 栓

腦梗死早期溶栓治療與患者病死率及其以后的生活質(zhì)量直接相關(guān)。近3年來，缺血性腦卒中的治療和預(yù)防出現(xiàn)了很大的轉(zhuǎn)變,主要為全面論證急性缺血性腦卒中介入治療的療效。除此之外，在預(yù)防復(fù)發(fā)性腦卒中的藥物治療和大量新型抗凝劑用于預(yù)防栓塞源性腦卒中方面也取得了進(jìn)展。溶栓藥物通過激活纖溶酶原形成纖溶酶打破纖維蛋白分子之間的交聯(lián)，破壞血凝塊的完整性，從而溶解血塊。

1.1替奈普酶與阿替普酶 阿替普酶是一種含526個氨基酸的糖蛋白，具有促進(jìn)體內(nèi)纖溶系統(tǒng)活化的作用，主要用于急性心肌梗死、肺栓塞、急性缺血性腦卒中及其他血管疾病。由于阿替普酶對纖溶酶原的選擇性地激活作用，出血并發(fā)癥較少見。替奈普酶是阿替普酶的變異體，具有更長的半衰期，與纖維蛋白結(jié)合的特異性高于t-PA，對全身纖溶活性的影響較小，血漿α2-抗纖酶的消耗也較少，二者溶栓原理相似，但是關(guān)于二者確切療效的研究未有定論。在急性缺血性腦卒中患者中，阿替普酶0.9 mg/kg，導(dǎo)致纖溶系統(tǒng)受到嚴(yán)重破壞，而替奈普酶0.25 mg/kg卻沒有此現(xiàn)象。在阿替普酶-替奈普酶溶栓治療腦卒中的研究中，阿替普酶降低腦出血的概率與替奈普酶相一致，但替奈普酶引起的凝血和纖溶系統(tǒng)的破壞明顯減少[1]。替奈普酶的Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，其成果值得期待[2]。

1.2動脈內(nèi)溶栓 2015年t-PA的發(fā)現(xiàn)是腦卒中神經(jīng)病學(xué)最重要的進(jìn)展。動脈內(nèi)溶栓被證明是治療急性缺血性腦卒中安全高效的方法，其用藥劑量小、血管再通率高，但操作費(fèi)時，容易引起血管壁的損傷，肝素的使用增加出血風(fēng)險。靜脈注射重組組織型纖溶酶原激活劑(rtPA)是急性腦梗死最為有效的藥物治療方法，可溶解血栓中的纖維蛋白，通暢阻塞的血管，這種療法稱為靜脈溶栓療法。發(fā)病早期(3 h內(nèi)最佳)靜脈溶栓可在缺血組織尚未發(fā)生壞死之前通過溶栓藥物使阻塞的血管再通，挽救缺血腦組織。此法操作簡便、無需血管造影，容易開展，療效確切，但溶栓時間窗狹窄，出血、藥物過敏、再閉塞等并發(fā)癥也是不可忽視。薈萃分析發(fā)現(xiàn)動脈內(nèi)溶栓并沒有比靜脈內(nèi)溶栓顯示出顯著的效益[3]。

1.3靜脈和動脈聯(lián)合溶栓 靜脈溶栓仍然是基本治療方法，雖然受限因素和并發(fā)癥多種多樣，但在適當(dāng)?shù)臅r間窗內(nèi)仍然適用。t-PA治療是癥狀發(fā)作4.5 h內(nèi)的腦梗死患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，并且被證明是減少腦梗死致殘率唯一的循證醫(yī)學(xué)(非導(dǎo)管)治療方法。為了讓患者得到更好的治療，靜脈和動脈內(nèi)溶栓常一起使用，被稱為橋接療法。它結(jié)合了靜脈溶栓的廣泛應(yīng)用和再通率更高、溶栓效果較好的動脈溶栓，但仍然存在爭議。

1.4超聲增強(qiáng)溶栓 目前部分患者血管再通失敗的一個重要原因可能是微循環(huán)不復(fù)流。微泡介導(dǎo)的超聲溶栓是一種很有前景的治療腦血栓的方法，它基于超聲波驅(qū)動微泡空化，通過局部機(jī)械應(yīng)力加速血栓溶解。 因?yàn)橐恍└缓“宓难〒碛泻芡暾慕宦?lián)纖維蛋白網(wǎng)絡(luò)，本該比超聲波破碎紅細(xì)胞豐富的血栓更不敏感，但是有了這些微泡的聲空化，可能更容易使富含血小板的血栓碎裂。因此，微泡介導(dǎo)的超聲溶栓再通作為輔助手段，是可以改善急性缺血性腦卒中預(yù)后的一種新方法[4]。

2 神經(jīng)保護(hù)制劑

神經(jīng)保護(hù)治療是針對急性缺血期腦實(shí)質(zhì)的方法，它是溶栓治療的替代或輔助療法。盡管溶栓治療腦缺血存在一定的有效性，但是由于缺血的級聯(lián)反應(yīng)，神經(jīng)保護(hù)仍然是一種很有前途的治療策略。它阻斷缺血或缺血期間導(dǎo)致腦組織損傷的細(xì)胞生化和代謝的過程。神經(jīng)保護(hù)和溶栓聯(lián)合應(yīng)用對急性缺血性卒中治療至關(guān)重要。一方面，再灌注可能有利于促進(jìn)神經(jīng)保護(hù)劑在缺血組織的使用，另一方面，神經(jīng)保護(hù)應(yīng)通過抑制血管神經(jīng)單位的炎癥和氧化應(yīng)激來抵消再灌注損傷的有害影響，從而提高溶栓的療效和安全性。

2.1促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin，EPO) EPO是一種起源于肝腎的促進(jìn)紅細(xì)胞生成的細(xì)胞因子，其作為一種神經(jīng)保護(hù)劑受到越來越多的關(guān)注。研究指出，EPO顯著降低脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)誘導(dǎo)的小鼠腦中炎性因子基因的表達(dá)，減弱小膠質(zhì)細(xì)胞激活，對這方面進(jìn)一步研究可能有助于開發(fā)新的神經(jīng)保護(hù)療法[5]。重組人紅細(xì)胞生成素通過依賴半胱天冬酶機(jī)制對抗缺氧損傷，減少細(xì)胞凋亡，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，缺氧損傷后的病理性、持續(xù)性ERK活化能通過EPO預(yù)處理而減弱[6]。臨床研究顯示，EPO治療后研究組的NIHSS評分較治療前有明顯的降低(χ2=5.217,P<0.05)，它還有抑制丙二醛的作用，增加超氧化物歧化酶活性，抑制細(xì)胞的凋亡，從而保護(hù)缺血腦組織[7]。目前，EPO作為神經(jīng)保護(hù)劑在腦缺血患者中的作用有待深入研究。

2.2胞磷膽堿 胞磷膽堿是胞苷-50-膽堿的外源性形式，是磷脂酰膽堿生成的重要中間體，也是細(xì)胞膜磷脂的生物合成所必需的，在腦缺血過程中降解為脂肪酸和自由基。實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭邪啄憠A能恢復(fù)線粒體ATP酶的活性，表明其是潛在的神經(jīng)保護(hù)藥物[8]。有研究報道，胞磷膽堿可激活腦代謝，改善腦功能，增強(qiáng)上行網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)激活系統(tǒng)功能，廣泛運(yùn)用于腦損傷后的腦功能恢復(fù)[9]。低血糖大鼠的研究顯示：胞磷膽堿能減少低血糖后小膠質(zhì)細(xì)胞的活化及海馬區(qū)IgG滲漏，逆轉(zhuǎn)GS-NEM還原和鋅轉(zhuǎn)運(yùn)體3的免疫反應(yīng)性，增加膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶表達(dá)，對低血糖所致的腦損傷具有潛在的預(yù)防作用[10]。

2.3清蛋白(albumin，ALB) ALB是一種由肝臟產(chǎn)生的多功能多效性蛋白，在血漿蛋白中含量最豐富。有研究指出，ALB可以減少蛛網(wǎng)膜下腔出血早期的腦損傷和功能缺陷[11]。一項關(guān)于腦卒中的研究結(jié)果顯示，在2 h內(nèi)開始高劑量ALB治療的大型心栓性(NIHSS≥15)缺血性腦卒中患者有好轉(zhuǎn)趨勢，表明臨床前設(shè)置的某些缺血性腦卒中亞組可能受益于這種治療[12]。沙土鼠腦缺血的研究結(jié)果表明ALB在CA1區(qū)小膠質(zhì)細(xì)胞損傷后表達(dá)，表明缺血誘導(dǎo)的神經(jīng)元損失。因此，ALB表達(dá)可能與短暫性腦缺血后CA1區(qū)域中缺血誘導(dǎo)的延遲性神經(jīng)元死亡相關(guān)[13]。神經(jīng)狀態(tài)的惡化對應(yīng)著腦梗死中由于嚴(yán)重的分解代謝過程而導(dǎo)致的血清ALB水平的降低。雖然目前在高等動物方面的研究還未得到開展，但是就以上的研究結(jié)果來看，ALB的神經(jīng)保護(hù)作用的研究很有必要。

2.4硫酸鎂 鎂離子在體內(nèi)參與300多種酶聯(lián)反應(yīng)，還是三磷酸腺苷代謝的關(guān)鍵所在；在臨床上可抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)，松弛骨骼肌，具有鎮(zhèn)靜、抗痙攣及減低顱內(nèi)壓等作用。硫酸鎂用于院前急救是安全的并且允許在腦卒中癥狀發(fā)作后2 h內(nèi)開始使用，但它并沒有改善患者在90 d殘疾的結(jié)果[14]。目前國內(nèi)在硫酸鎂對腦缺血的神經(jīng)保護(hù)方面的研究甚少，但國外研究顯示是一個很有前景的藥物。一項關(guān)于輻射后SD大鼠腦缺血的研究提示：鎂能減輕鈣的升高，改善氧化還原，降低丙二醛濃度，對損傷的腦組織起保護(hù)作用[15]。最新國外臨床研究顯示[16]：硫酸鎂作為低溫治療足月新生兒腦病輔助手段，對于胎兒的神經(jīng)保護(hù)作用較明顯。但是介于其可能對神經(jīng)元細(xì)胞的不利影響，為了確保人體臨床試驗(yàn)中硫酸鎂神經(jīng)保護(hù)的安全有效，臨床前評估很關(guān)鍵。

2.5脫氫抗壞血酸(dehydroascorbic acid，DHAA) DHAA在腦梗死動物模型中，靜脈內(nèi)DHAA容易進(jìn)入大腦，并在正常和缺血性腦中轉(zhuǎn)變?yōu)楸Ｗo(hù)性抗壞血酸。此外，除了具有良好的藥代動力學(xué)和快速滲透腦并轉(zhuǎn)化為保護(hù)性抗壞血酸(AA)外，DHAA有以下優(yōu)點(diǎn)：(1)在缺血性腦中，AA可以通過靜脈注射DHAA而急性下降;(2)在正常和缺血腦中將DHAA還原為AA后，可以減少維生素E和谷胱甘肽的氧化；(3)AA本身可以保護(hù)大腦免受有害活性氧的損害;(4)AA是腦中幾種酶的基本輔助因子，其上調(diào)保護(hù)性分子的神經(jīng)營養(yǎng)因子的產(chǎn)生;(5)轉(zhuǎn)化為AA后的DHAA妨礙了缺血性腦中脂質(zhì)氧化[17]。

雖然沒有嚴(yán)格的藥理學(xué)依據(jù)，但是低溫對腦缺血的神經(jīng)保護(hù)作用是存在的。重癥監(jiān)護(hù)室的冷藏處理，器官移植中低溫保護(hù)器官的功能等，低溫幾乎影響每一個細(xì)胞及其代謝過程[18]。低溫治療可能作為一種有效的神經(jīng)保護(hù)法，它在臨床前動物模型中的作用是巨大的，此假想提出主要是由于低溫下：(1)自由基的產(chǎn)生受抑制；(2)限制炎癥介質(zhì)；(3)抑制興奮性氨基酸的影響；(4)影響缺血引起的鈣內(nèi)流等。

對腦梗死患者進(jìn)行神經(jīng)保護(hù)治療失敗經(jīng)驗(yàn)表明，在臨床前領(lǐng)域和臨床中都需要實(shí)施新的策略。目前有的藥物在動物實(shí)驗(yàn)有效，而在臨床試驗(yàn)中無效，可能是因?yàn)椋?1)種屬差異；(2)大多數(shù)臨床前實(shí)驗(yàn)中藥物的有效性通過組織學(xué)上梗死體積的減少來評價，而臨床采用神經(jīng)系統(tǒng)功能評價標(biāo)準(zhǔn)來評定；(3)動物模型常采用成年動物，而腦卒中患者多年老且有多種慢性病；(4)動物實(shí)驗(yàn)中，缺血前或后立即給予神經(jīng)保護(hù)劑，而臨床選擇的治療時間窗為腦卒中后6 h或更久;(5)臨床上為避免藥物毒性，減小劑量及血腦屏障的藥效影響。

3 抗 栓

3.1抗血小板藥物 在過去的10年中，血管內(nèi)裝置(特殊導(dǎo)管、球囊、抗栓塞裝置等)的爆炸性發(fā)展和腦卒中的二級預(yù)防藥物治療學(xué)的快速出現(xiàn)，例如新的抗血小板藥物、新型抗凝藥物、他汀類藥物等。抗血小板治療和預(yù)防缺血性腦卒中的有效性是眾所周知的。在血管內(nèi)皮損傷時，常有血小板聚集在這些部位，減少血流區(qū)域，導(dǎo)致缺血和梗死。這類藥物能減少血小板聚集，從而減少血栓及血凝塊形成，讓血管保持通暢。為了好的效果或特異性，不同的抗血小板藥物可以聯(lián)合使用，稱為雙重抗血小板治療或聯(lián)合治療。這些聯(lián)合療法通常需要使用阿司匹林抗血小板治療。因此，無論單藥治療還是雙重治療，阿司匹林都是常用的。因?yàn)榘⑺酒チ质俏ㄒ辉缙谥委熌X梗死有效的抗血小板藥物[18]。

3.1.1阿司匹林單藥治療 目前最廣泛被接受和使用的血小板抑制劑是阿司匹林，由于許多血小板抑制劑正在進(jìn)行第三階段和第四階段試驗(yàn)，阿司匹林將不再是唯一常用的抗血小板藥物。阿司匹林的作用是通過血小板中的環(huán)氧合酶-1(COX-1)使絲氨酸-529乙酰化，從而抑制它的作用。國際卒中試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)腦梗患者在癥狀出現(xiàn)48 h內(nèi)服用300 mg阿司匹林，經(jīng)過14 d的評價，缺血性腦卒中的復(fù)發(fā)率顯著降低[19]。另一項研究則在癥狀發(fā)作48 h內(nèi)給予160 mg的阿司匹林，與安慰劑組相比，服用阿司匹林的患者病死率顯著降低[20]。這兩項研究表明阿司匹林在預(yù)防腦梗死中的療效；然而，一些患者不能耐受阿司匹林，因此必須換用其他的抗血小板藥物。

3.1.2雙重抗血小板治療 在患者不能耐受阿司匹林、氯吡格雷或噻氯匹定的情況下，另一些抗血小板藥物可用于代替。然而，使用這些抗血小板藥物的療效尚未在急性腦卒中患者中得到確定。此外，噻氯匹定比阿司匹林有更嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如中性粒細(xì)胞減少、粒細(xì)胞缺乏癥，這也是為什么它只在阿司匹林不能使用時被選擇的另一個原因。在所有治療條件下，研究者發(fā)現(xiàn)雙重抗血小板治療的復(fù)發(fā)性腦卒中(相對危險度0.69)及血管事件的死亡和發(fā)生率低得多(RR 0.71)。此外，納入的研究在很多方面都有很大的不同，如患者例數(shù)、腦卒中嚴(yán)重程度、抗血小板藥物、治療時間和隨訪時間。因此，調(diào)查結(jié)果還不能一概而論。

3.2肝素 主要作用機(jī)制是抑制凝血Ⅹ因子并通過與抗凝血酶作用間接抑制凝血酶，還可與血管壁相互作用，阻礙血小板黏附，從而達(dá)到抗凝血的作用。肝素是抗凝劑的一個子類，包括：未分級的肝素、肝素、低分子量的肝素。低分子量肝素是由普通的肝素解聚制備而成的一類低分子量的肝素的總稱，其活性/抗凝血活性的比值較普通肝素高，因此低分子量的肝素可在一定長度上降低病死率，但出血風(fēng)險仍然存在。肝素類似物是肝素的衍生物，是以治療腦缺血為目的的藥物，其作用類似肝素。肝素容易引起出血、血小板減少、骨質(zhì)疏松、嗜酸性粒細(xì)胞增多等不良反應(yīng)。雖然肝素有引起出血的風(fēng)險，但對于其他方面如患者生存率的影響等仍在研究。

4 機(jī)械取栓

機(jī)械取栓作為一項治療急性缺血性腦卒中的新技術(shù)，可以克服動脈和靜脈溶栓的出血風(fēng)險大、時間窗較窄、再通率局限等問題。當(dāng)腦卒中患者的病情超出溶栓治療時間窗時，利用機(jī)械取栓可以快速的去除血栓，在最短的時間內(nèi)恢復(fù)腦血流再灌注，減少缺血損傷，保障患者的生存質(zhì)量。用于急性缺血性腦卒中的取栓裝置從MERCI機(jī)械取栓和碎栓系統(tǒng)到Penumbra吸栓系統(tǒng)，再到后來的Solitaire FR血流恢復(fù)裝置和TREVO 取栓器等都對急性缺血性腦卒中的治療有極大的幫助。就目前看來，TREVO取栓器、Solitaire FR 支架取栓的效果優(yōu)于前兩者，且Solitaire FR的應(yīng)用越來越廣泛。機(jī)械取栓作為急性缺血性腦卒中患者血管再通的高效技術(shù)，包括機(jī)械碎栓、吸栓、支架取栓等方法，可與藥物聯(lián)合應(yīng)用實(shí)現(xiàn)血流再灌注。當(dāng)血栓長度超過8 mm時，靜脈溶栓治療無效，因此，采用機(jī)械取栓技術(shù)進(jìn)行血管內(nèi)治療已成為顱內(nèi)大血管閉塞引起的缺血性腦卒中急診治療的重大突破。來自隨機(jī)試驗(yàn)的薈萃分析證明，此方法特異性較高，能顯著改善患者90 d的生理功能，也能減少殘疾的并發(fā)[21]。

機(jī)械取栓可延長治療時間窗，彌補(bǔ)靜脈溶栓的不足，也可清除溶栓藥物抵抗的頑固血栓，但機(jī)械取栓是一種有創(chuàng)操作，對操作者和取栓設(shè)備的要求極高。有創(chuàng)的取栓過程可能會造成血管夾層、顱內(nèi)出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血等，甚至?xí)?dǎo)致遠(yuǎn)處小血管的栓塞。然而，GALIMANIS等[22]調(diào)查顯示，在早期循環(huán)梗死的出血患者中，僅用機(jī)械取栓治療的患者占14.6%，而絕大多數(shù)患者是通過動脈內(nèi)溶栓或機(jī)械取栓與溶栓聯(lián)合治療。因此，出血的發(fā)生可能受到腦卒中病理生理、溶栓藥物、機(jī)械損傷等多因素的影響，但機(jī)械取栓術(shù)后顱內(nèi)出血的發(fā)生率明顯低于藥物除栓后出血的發(fā)生率。

在大腦血管閉塞的情況下，機(jī)械取栓可與抗凝劑聯(lián)合使用，但是這可能會增加出血的風(fēng)險，加之凝血功能受影響，出血可能會更嚴(yán)重，所以機(jī)械取栓與抗凝的聯(lián)合尚有爭議。肝素能通過抑制微血栓形成和微血管阻塞恢復(fù)微血管再灌注，這對機(jī)械取栓治療急性缺血性卒中大有益處，但肝素容易引起顱內(nèi)出血，二者的聯(lián)合有待考究。最近的一項薈萃分析指出：圍術(shù)期使用抗血小板藥物和肝素的出血風(fēng)險分別在6%～17%、5%～12%，患者的功能獨(dú)立性分別是23%～60%、19%～54%，治療后病死率分別是18%～33%、19%～33%[23]。但是總體而言，研究機(jī)械取栓圍術(shù)期抗栓治療效果的隨機(jī)對照試驗(yàn)相對缺乏，圍術(shù)期使用肝素、抗血小板藥物的Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行。POWERS等[24]認(rèn)為，從癥狀發(fā)作到動脈穿刺之間的時間與90 d的殘疾結(jié)局有直接的相關(guān)性，所以應(yīng)避免影響機(jī)械除栓延遲的任何原因，保證及時快速的治療以挽救患者生命。

5 展 望

在過去的幾年中，嘗試開發(fā)新的藥理治療腦梗死取得了一定的進(jìn)步。在確定新的治療目標(biāo)方面作出了重大努力，但從動物模型到人體模型的轉(zhuǎn)換，甚至從早期階段到第三階段的測試都面臨著障礙。盡管如此，仍有大量的Ⅲ期臨床試驗(yàn)存在。研究人員繼續(xù)尋求盡早提供藥物治療的新方法，并且對腦梗死的病理生理越發(fā)了解，在新的研究途徑和為患者護(hù)理方面給予了鼓勵。相比之下，機(jī)械取栓是近幾年最有效的治療方法之一。然而，盡管機(jī)械取栓能快速的使栓塞血管完全再通，但仍有約1/3的患者未恢復(fù)功能獨(dú)立性。隨著取栓技術(shù)的發(fā)展和治療的不斷改進(jìn)，急性缺血性腦卒中患者將會獲得更多更適宜的治療。缺血性腦卒中的治療研究歷經(jīng)波折，經(jīng)過不懈努力，已取得了進(jìn)步，但仍有許多問題需要解決。同時，隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，開發(fā)新型天然溶栓藥物也將是今后研究的方向。因大多數(shù)神經(jīng)保護(hù)藥物臨床應(yīng)用效果不佳，開發(fā)既有效又安全的神經(jīng)保護(hù)藥物將是今后的研究方向。