非小細胞肺癌腦轉移的治療進展

薛晶雯，王又君，郭 靜，呂喜英

（1.承德醫學院，河北承德 067000；2.承德醫學院附屬醫院腫瘤科）

肺癌發生中樞神經系統轉移的幾率較高，據報道約有40%的患者在疾病演變過程中發生了腦轉移[1]。其中非小細胞肺癌（non-small lung cancer，NSCLC）腦轉移患者的預后較差，中位總生存期（overall survival，OS）是7個月，生存期1個月以上的患者僅占20%，生存期有明顯差異[2]。隨著醫學技術的不斷提升，NSCLC腦轉移的治療方法也不斷改進，為進一步提高NSCLC腦轉移的治療水平，延長患者的生存期，本文就NSCLC腦轉移的治療進展綜述如下。

1 NSCLC腦轉移患者的化療

化療是NSCLC腦轉移治療中常見的綜合治療手段，可以控制顱內病灶，并為患者帶來生存獲益。治療NSCLC腦轉移常用的化療藥物有聯合化療方案中的鉑類藥物（如順鉑、卡鉑等）和第三代細胞毒類藥物（如紫杉醇、培美曲塞等），以及應用在同步放化療中的替莫唑胺，應用于鞘內注射的甲氨蝶呤、阿糖胞苷等。

1.1 培美曲塞 近年來，以培美曲塞為主的鉑二聯化療方案在NSCLC腦轉移患者治療中的地位日漸顯著，多篇文獻證實培美曲塞已成為NSCLC腦轉移患者一線治療和維持治療的重要藥物[3-4]。一項入組43例NSCLC腦轉移患者的研究顯示，應用標準劑量培美曲塞聯合順鉑方案化療6個周期，在化療周期結束或化療周期未結束前患者出現腦轉移進展時給予患者全腦放射治療（whole brain radiotherapy，WBRT），腦轉移病灶的有效率（overall response rate，ORR）為41.9%，顱外病灶的ORR為34.9%，中位總生存期為7.4個月[5]。一項回顧性研究顯示[6]，NSCLC腦轉移患者應用培美曲塞組的OS為13.0個月，優于其它化療藥組的7.0個月（P=0.006）。

1.2 替莫唑胺 有觀點認為，NSCLC腦轉移化療藥物發揮作用的關鍵在于它能否很好地通過血腦屏障（blood-brain barrier，BBB），且對原發病灶有效。BBB由腦內通過各連接蛋白緊密相連的毛細血管內皮細胞與嵌入其中的周細胞和星形膠質細胞終足所形成的膠質膜構成，是一種特殊的細胞屏障系統[7]。近年來的研究發現，NSCLC腦轉移時BBB受到破壞，因此，可以使多種化療藥物能夠透過BBB作用于顱內轉移病灶。單藥替莫唑胺（Temozolomide，TMZ）是一種對BBB有良好穿透性的化療藥物，已在復發性或進展性腦轉移患者中被廣泛研究。在一項納入6篇文獻（共計427例患者）研究NSCLC腦轉移WBRT聯合TMZ對比單純WBRT的Meta分析中，發現WBRT+TMZ時患者的客觀緩解率明顯優于單純WBRT（62.6% vs 46.0%）[8]。證實TMZ可改善NSCLC腦轉移患者的客觀緩解率，但隨之而來的血液毒性反應，還有待更進一步的大數據、高質量的前瞻性臨床研究進行驗證。

2 NSCLC腦轉移患者的放射治療

NSCLC腦轉移患者的放療一般包括立體定向放射治療（stereotactic radiotherapy，SRT）和WBRT，SRT又包括立體定向放射外科治療（stereotactic radiosurgery，SRS）、分次立體定向放射治療和大分割立體定向放射治療。應用放射治療可以提高NSCLC腦轉移患者的局部控制率，緩解其神經系統癥狀。

2.1 立體定向放射治療（SRT） 腦轉移灶數目有限的患者（通常最多不超過3～4處病灶）應首選局部治療，如SRT或外科手術治療。SRT中的SRS包括直線加速器X刀和60Co γ刀，主要用于孤立性腦轉移灶病例、患者全身情況較差、轉移病灶較小（≤3cm）、位置較深的腦轉移患者。SRS的作用機制是在病灶處形成高度適形的高劑量區來殺滅靶區內的腫瘤細胞，同時能使病灶外的劑量迅速跌落從而保護周圍正常的組織。因此，SRS的放射并發癥發生率較低、毒副作用較小，其不良反應主要有記憶功能減退、腦水腫、癲癇等，病灶位于功能區、病灶直徑＞3cm、二程放療、放射劑量較大的患者更容易出現神經系統的損傷[9]。據Ⅲ期隨機RTOG 9508臨床試驗（n=333，肺癌占63%）顯示，單發腦轉移患者應用WBRT+SRS治療患者的OS為6.5個月，明顯長于單純應用WBRT治療患者的OS（4.9個月，P=0.0393）[10]，提示與單獨應用WBRT比較，SRS聯合WBRT能明顯改善單發腦轉移瘤患者的局控率和生存質量，證明了SRT在NSCLC單發腦轉移瘤患者中的治療地位。

2.2 全腦放療（WBRT） NSCLC多發性腦轉移瘤患者一般情況下多采用WBRT治療，以減少和延緩顱內壓升高的癥狀，并防止神經系統后遺癥的發生，常用的劑量分割方案有30Gy/10次/2周方案和40Gy/20次/4周方案等，但各種放療劑量分割方案的局部控制率及總體生存率無明顯差別[11]。

WBRT聯合SRS方案可改善單發腦轉移患者的OS，但在多發腦轉移患者并不適用。有Meta分析得出結論，多發腦轉移患者接受局部治療后加入WBRT不但對整體生存率無影響，且會增加患者的副反應，如認知功能惡化等[12]。WBRT的早期毒性反應包括惡心、嘔吐，記憶力減退等，WBRT一年后仍然生存的患者可出現與放療相關的遲發性并發癥，如腦萎縮、認知功能退化、癡呆等。目前尚無前瞻性數據來指導NSCLC多發腦轉移患者初始治療策略，但同時進行WBRT和化療會導致更高的腦毒性，特別是認知功能損傷（如早期或晚期記憶力下降）。因此，在適合上述兩種治療方式的大部分患者中，選擇序貫治療更佳。

3 外科手術治療

外科手術治療主要針對于NSCLC單發腦轉移瘤、癌灶位于非功能區、患者一般情況較好、顱高壓癥狀較為嚴重的患者，通過外科手術治療可明顯減輕患者的臨床癥狀，提高患者生存質量。早在20世紀80年代初就有研究報道[13]，手術切除聯合WBRT與單純行WBRT相比，可明顯延長患者的OS。但據調查[14]，由于需要嚴格掌控手術適應癥，僅有30%的NSCLC腦轉移患者適合手術治療，盡管如此，手術治療仍是一種能夠改善NSCLC腦轉移患者預后的重要治療手段。

4 靶向治療在NSCLC腦轉移患者中的應用

近年來，許多專家學者在NSCLC腦轉移治療領域中對靶向治療藥物做了大量臨床研究，為NSCLC腦轉移者提供了新的治療選擇。

4.1 表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）根據多項大型臨床試驗，表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI)可以作為EGFR突變型晚期NSCLC患者的一線治療方案，緩解率（response rate，RR）高達60%～80%，中位無進展生存期（progression-free survival，PFS）可達8～13個月，能明顯改善患者的生活質量[15]。Heon等[16]比較了EGFR突變的晚期NSCLC患者應用靶向治療及化療的療效，結果表明EGFR-TKI能夠延緩或者預防腦轉移的發生。第一代EGFR-TKI（包括吉非替尼、厄洛替尼）和第二代EGFR-TKI（阿法替尼）均是小分子化合物，能夠部分透過BBB，可用于EGFR突變型NSCLC腦轉移患者的治療。在一項小規模回顧性研究中，對EGFR突變型NSCLC腦膜轉移患者，通過厄洛替尼單藥“脈沖式”給藥的方式（即短時間大劑量用藥），以期達到更高的腦脊液（cerebrospinal fluid，CSF）藥物濃度，使患者能達到部分緩解（partial response，PR），即腫瘤病灶縮小50%以上并維持4周以上，結果發現，標準劑量治療失敗后，通過脈沖式給藥，CSF中的藥物濃度隨每周脈沖式給藥劑量的增加而增加，提示NSCLC腦轉移瘤在EGFR-TKI標準劑量治療失敗后可能對EGFR-TKI治療仍敏感，但需要更高的CSF藥物濃度[17-19]。在EGFR-TKI獲得性耐藥中，T790M突變約占63%，即一代EGFR-TKI治療后，有2/3的患者疾病進展與T790M突變相關，但在NSCLC腦轉移瘤中比在全身轉移瘤中少見，這可能與中樞神經系統中藥物滲透度較低有關[20]。一項納入419例經EGFR-TKI治療進展后的T790M突變陽性晚期NSCLC患者的大型Ⅲ期AURA3研究顯示[21]，第三代EGFR-TKI藥物奧西替尼組腦轉移患者中位PFS顯著長于化療組（8.5 vs 4.2個月，風險比為0.32），奧西替尼組腦轉移患者總緩解率（ORR）為71%，而化療組為31%，證實了奧西替尼可作為EGFR-TKI失敗后T790M突變患者的治療藥物。另有隨機、III期、雙盲的FLAURA研究報道，與厄洛替尼或吉非替尼的一線治療相比，Osimertinib能明顯延長EGFR突變陽性NSCLC患者的PFS，并能降低54%的疾病進展風險（風險比為0.46，95% CI為0.37～0.57），且能延長患者的持續緩解時間(中位緩解持續時間17.2個月vs 8.5個月)[22]。但基于Flaura試驗所得最新的費用效益分析研究表明，由于Osimertinib的價格較高（與厄洛替尼及吉非替尼相比），在美國和巴西這兩個國家均不作為晚期NSCLC EGFR突變患者費效方面的一線治療方案[23]。

4.2 間變性淋巴瘤激酶（ALK）抑制劑 間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）基因突變發生于3%～7%的NSCLC患者。臨床上，ALK基因突變常見于不吸煙的年輕肺腺癌患者，通常無EGFR基因突變或KRAS基因突變的發生。第一代ALK抑制劑克唑替尼，被應用于ALK重排、ROS1重排、MET擴增和MET外顯子14跳躍突變的NSCLC患者。目前，關于ALK抑制劑克唑替尼治療NSCLC腦轉移療效的數據有限，證據也是備受爭議[24-25]。一項前瞻性研究顯示，克唑替尼一線PFS是10.2～11.1個月，約40%的患者發生耐藥時以CNS進展為主，表明克唑替尼對顱內病灶控制欠佳，并促使了第二代ALK抑制劑（包括艾樂替尼、色瑞替尼和布吉替尼）、三代ALK抑制劑(勞拉替尼)的發展。艾樂替尼及色瑞替尼已得到美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準，而二代布吉替尼和三代勞拉替尼正處于臨床研究階段。正在進行的一項隨機II期ALTA試驗，顯示了布吉替尼治療晚期ALK陽性NSCLC（包括基線腦轉移）患者的有效性，經布吉替尼每天180mg給藥方案治療后，2/3的NSCLC腦轉移患者獲得顱內緩解，中位顱內緩解持續時間達16.6個月[26]。

5 結語

總之，全身治療（包括化療及靶向治療）在肺癌腦轉移患者的治療中具有重要作用。對于寡轉移灶患者，可選用手術治療或立體定向放射治療；對于多發腦轉移灶患者，應首選WBRT。而影響NSCLC腦轉移癌患者預后的因素很多，包括年齡、KPS評分、腦轉移瘤個數、有無顱外轉移等[27]。美國腫瘤放射治療協作組遞歸分割分析（Radiation Therapy Oncology Group recursive partitioning analysis，RTOG-RPA）和分級預后評估（graded prognostic assessment,GPA），可以較好地預測患者生存時間，幫助臨床醫師識別可從積極治療中受益的亞組患者，并通過與患者充分溝通，采取更恰當的治療方式[27-28]。總之，不管選擇何種治療方案，均需綜合考量患者的一般狀況及病灶情況等因素，從而延長患者的生存期，提高患者的生活質量，減輕治療引起的副反應。