2018諾貝爾化學(xué)獎：酶定向進(jìn)化與噬菌體展示技術(shù)

曲 戈，張 錕，蔣迎迎，孫周通

(中國科學(xué)院 天津工業(yè)生物技術(shù)研究所，天津 300308)

2018年10月3日，諾貝爾化學(xué)獎揭曉。獎金一半授予Frances H.Arnold教授，表彰她在“酶定向進(jìn)化”(“the directed evolution of enzymes”)領(lǐng)域的卓越貢獻(xiàn)；另一半頒給了George P.Smith和Gregory P.Winter教授，獎勵他們在“多肽及抗體的噬菌體展示”(“the phage display of peptides and antibodies”)技術(shù)方面的開創(chuàng)性工作與應(yīng)用(圖 1)[1]。地球生命的多樣性彰顯了自然進(jìn)化的力量，而2018年諾貝爾化學(xué)獎的3位得主以“掌控了進(jìn)化的方式，并用它謀求為人類帶來最大福祉”，將自然進(jìn)化發(fā)展為：可控制、可加速、可應(yīng)用的人工進(jìn)化[2]——通過定向進(jìn)化的非天然酶廣泛應(yīng)用于生物燃料、醫(yī)藥中間體等領(lǐng)域；而采用噬菌體展示技術(shù)篩選出的抗體可以對抗自身免疫疾病，甚至治愈癌癥。本文主要從生命化學(xué)的角度出發(fā)，綜述定向進(jìn)化以及噬菌體展示技術(shù)發(fā)展過程中的關(guān)鍵技術(shù)及應(yīng)用，并對未來發(fā)展方向進(jìn)行展望。

圖1 2018年諾貝爾化學(xué)獎3位得主：Frances H.Arnold(左，現(xiàn)任美國加州理工學(xué)院Linus Pauling講席教授)，George P.Smith(中，美國密蘇里大學(xué)榮譽(yù)退休教授)以及Gregory P.Winter(右，現(xiàn)任MRC分子生物學(xué)研究所所長)[2]Figure 1 The Nobel Prize in Chemistry 2018 has been awarded to Frances H.Arnold (California Institute of Technology),and George P.Smith (University of Missouri) and Gregory P.Winter (Medical Research Council (MRC) Laboratory of Molecular Biology (LMB))[2]

1 酶的定向進(jìn)化

1.1 物種進(jìn)化與酶定向進(jìn)化

地球生命普遍存在著進(jìn)化現(xiàn)象。以我們?nèi)祟悶槔徒?jīng)歷了一條“早期猿人→能人→直立人→智人→現(xiàn)代人”的進(jìn)化路線(圖2)。進(jìn)化需要兩個基本要素——突變與選擇。基因突變往往是隨機(jī)發(fā)生的，但自然選擇卻是有方向性的。達(dá)爾文在《物種起源》中詳細(xì)闡述了自然選擇是進(jìn)化的內(nèi)驅(qū)動力，而進(jìn)化的方向則是更好地適應(yīng)生存環(huán)境。與之類似，酶定向進(jìn)化也包括兩個基本要素——突變與篩選。……