孤立性肺結節診斷和治療進展

許海柱，祝佳佳，張 栩*

（1.復旦大學附屬華東醫院中醫科，上海 200040；2.上海市中西醫結合醫院肺病科，上海 200082）

孤立性肺結節（solitary pulmonary nodule, SPN）是指全肺唯一出現的，直徑小于3cm的圓形或類圓形病灶，病灶周圍為含氣肺組織所包繞，內部不透明,也不含有肺不張、肺門增大或胸腔積液的表現[1]。隨著低劑量螺旋CT等先進的檢測設備的廣泛應用，SPN的檢出率越來越高，已從0.2%增加到40%～60%之間[2]。研究證實進行肺癌早期篩查以及惡性SPN早期治療能使肺癌患者死亡率降低20%左右[3-4]。因此，對SPN良惡性的準確評估以及合理有效地治療非常關鍵。

1 SPN的良惡性評估影響因素

國內外研究認為，評估SPN良惡性的相關因素包括患者的發病年齡、吸煙狀況、既往疾病史等個人情況，以及肺部結節的大小、密度、位置、邊緣情況、內部特征等影像學表現[5]。

對于患者的發病年齡、吸煙狀況、既往疾病史等情況，一般認為患者年齡越大，吸煙史越長，吸煙總量越大并且有惡性腫瘤病史或家族史等情況，SPN惡性病變的可能性就越大，但是目前多個臨床研究并沒有得出完全一致的結論，這可能與患者人群自身體質不同、不同地區惡性SPN發病率不同等有關[6]。SPN的影像學表現對于評估疾病良惡性可靠性更高，目前也被廣泛應用于肺結節的風險評估中。

通常認為肺部小結節的良性可能性大，結節越大，惡性的風險隨之增高[7]。邊緣光滑者多為良性結節，邊界不規則、有毛刺、分葉狀或伴有胸膜凹陷征病變的患者惡性程度會更高[8]。鈣化結節多是良性病變，非鈣化實性結節有惡變的傾向[9]。良性SPN位置多位于肺周邊，肺上葉結節多為惡性，轉移結節常位于胸膜下[10]。良性結節生長速度較慢，病灶可穩定2年以上；惡性結節生長較快，多在20～400 d內成倍增加[11]。但是仍有部分增長緩慢甚至體積下降的SPN轉變成肺癌，故應根據SPN的影像學整體情況進行評判。

2 SPN的診斷

2.1 胸部CT 胸部CT掃描的分辨率、敏感性、特異性較高，是SPN良惡性鑒別診斷的有價值的無創性檢查之一[12]。但是由于SPN在影像表現上沒有明確的特異性，需要通過結節生長部位、體積大小、邊緣特征等信息進行判斷。目前CT技術發展迅速，增強掃描、低劑量螺旋CT、多排 CT 等技術不斷更新，對判斷 SPN 性質幫助更大。動態增強CT掃描對惡性肺結節有較高的敏感性，有研究[13]表明其敏感性可達95%以上。1 mm薄層 CT 相比5 mm 普通CT能夠提供更準確地SPN診斷信息，將SPN診斷準確率提高[5]。

2.2 MRI MRI對于正常和異常組織之間對比度的分辨力高，對內在血液流動敏感，沒有電離輻射，對胸壁軟組織和縱隔血管顯影的清晰度優于CT[14]。MRI增強掃描時能夠對SPN內部結構進行鑒別，對伴周圍強化的惡性結節很有價值。動態增強MRI也可以明顯區分良惡性SPN在血供和灌注方面的差異，對于鑒別轉移性淋巴結也更敏感[15]。

2.3 PET-CT PET-CT能夠將腫瘤解剖定位與代謝狀態相結合，可用于惡性腫瘤的臨床診斷以及療效評價等方面，在鑒別SPN良惡性上也具有一定的優勢。有研究[16]顯示與CT相比，PET-CT敏感性、特異性和準確性更高。它對于不同大小、不同密度與不同疾病性質的SPN的敏感性和特異性也不同。研究報道發現PET-CT對于鑒別直徑8 mm以上的實性SPN的良惡性診斷意義較大，但在出現炎癥疾病時，FDG-PET可能會得出假陽性結果；在診斷早期腺癌時也可能出現假陰性的結果[17]。盡管PET-CT在實性結節中常出現假陰性結果，但也有報道稱FDG無攝取預示術后預后良好[18]。

2.4 支氣管鏡檢查 支氣管鏡檢查對于惡性SPN的敏感性的高低判斷依據肺結節的大小以及離支氣管的距離而有所不同。支氣管鏡對SPN的診斷價值有限。當SPN直徑≤2.0 cm時行支氣管鏡檢查的敏感性從5%到76%，獲得特異性診斷的可能性較低。當SPN侵襲支氣管時，支氣管鏡才具有更高的診斷率[6]。近年來支氣管鏡技術發展迅速，許多興起的支氣管鏡新技術也不斷出現，其中包括超聲支氣管鏡、電磁導航支氣管鏡和虛擬支氣管鏡導航[13]。三個新的支氣管鏡技術對惡性周圍型肺結節敏感性方面都有所提升，也各有特點。有研究表明，對于≤2.0 cm的惡性肺結節，超聲支氣管鏡較普通的纖維支氣管鏡敏感性更顯著（71%比23%）[19]。另一項研究報道顯示電磁導航支氣管鏡診斷＜2.0 cm的SPN的診斷率為44%～75%，對臨床診斷周圍型肺結節有一定的參考意義[20]。一項虛擬支氣管鏡導航聯合使用外周超聲探頭肺活檢診斷SPN的研究發現，其診斷敏感度為 90.7%，特異度為87.0%，準確度為88.8%；且并發癥少，結果提示對于肺外周 1/3 橢圓形區域中SPN的虛擬支氣管鏡導航和外周超聲探頭聯合診斷更適用[21]。

2.5 經皮穿刺肺活檢 經皮穿刺肺活檢作為診斷SPN的方法之一, 其敏感性與SPN的體積大小、穿刺針的粗細、穿刺所取數量、穿刺的準確性以及組織細胞學檢查水平等相關。CT引導下經皮穿刺肺活檢對于直徑較大的小結節診斷陽性率較高。研究顯示它對于直徑在2.0～4.0 cm之間，并且高度懷疑惡性的SPN敏感性高達84%以上，但對直徑＜1.5 cm的中低度惡性可能的SPN敏感性較低（36%～43%）[22]。經皮穿刺肺活檢作為一種侵入性的檢查方法，由于其自身存在的敏感性不足的局限性，同時由于經皮穿刺活檢組織較小，并不能進行精確的病理分型，也不能對早期肺癌等進行明確病理診斷等問題，在很大程度上不能被大多數的SPN患者所接受。

2.6 生物化學診斷

2.6.1 基因診斷 1）p53基因。p53基因是一種抑癌基因，當其發生突變后便喪失抑癌功能，并且在實驗中表達率增高。有兩項研究發現對肺磨玻璃結節患者體內的p53基因陽性表達率隨磨玻璃結節體積增大而升高，而對磨玻璃結節體積不變的患者不發生變化，同時p53基因在肺實性結節患者體內始終不表達。因此研究發現p53基因可以作為磨玻璃性質肺結節患者隨訪的一項分子生物指標,可以提高早期惡性診斷率和生存率[23-24]。2）表皮生長因子受體（EGFR）。EGFR是一種重要的信號傳遞蛋白，EGFR 基因突變在肺腺癌中較常見，使腫瘤細胞不斷增殖，進而癌變。有研究[25-26]發現EGFR突變的孤立性磨玻璃結節在隨訪過程中體積有增長，而陰性者結節體積無明顯改變（P＜0.01）。結果證實EGFR突變與肺結節生長有相關性。EGFR突變檢測也可作為肺結節進展的輔助診斷指標。

2.6.2 腫瘤標志物 研究發現腫瘤標志物在正常組織中表達很低，但在SPN中可出現高表達，腫瘤標志物對SPN早期診斷具有一定的輔助作用[27]。目前診斷SPN良惡性的常見標志物有CEA、CA125、CYFRA21-1、NSE、SCC等[28]。研究[29]表明單個腫瘤標志物的診斷往往敏感度或特異度偏低而容易誤診，并不能滿足臨床需要，多種標志物聯合使用對于提高SPN早期良惡性診斷率具有重要的臨床意義。WANG等[30]研究發現CEA、CYFRA21-1、NSE聯合檢測早期肺癌也具有很高的敏感性和特異性。倪蓮芳等[31]發現CEA、NSE、CYFRA21-1、SCC聯合檢測惡性SPN也具有較高的敏感性和特異性。胡召鎖等[32]研究顯示血清CEA、CA125、CYFRA21-1、NSE聯合檢測SPN發現腫瘤標志物常隨腫瘤的發生而升高，早期肺癌組患者的水平明顯高于良性SPN組和對照組（P＜0.01）。雖然多種腫瘤標志物聯合檢測是有效的SPN良惡性判斷的方法，但是對惡性SPN的診斷陽性率仍然偏低，這需要我們進一步尋找能高效判斷SPN良惡性的腫瘤標志物。

2.6.3 循環腫瘤細胞（CTC） 循環腫瘤細胞（CTC）是指自發地或者由于侵入性操作而使腫瘤細胞從原發病灶和轉移灶釋放進入血液循環中，從而能被檢測出來的腫瘤細胞。CTC能夠逃避免疫系統識別和殺傷，聚集形成癌栓，在合適的條件下發展為轉移病灶[33]。近幾年，CTC在肺癌的早期檢測方面得到認可[34]。目前有學者利用CTC檢測方法來辨識可疑肺癌的SNP也取得一定效果。有兩項研究顯示以葉酸受體（FR）陽性循環腫瘤細胞（CTC）作為疑似肺癌的診斷指標，對SPN進行檢測，其AUC值均腫瘤標志物更高，說明FR陽性CTC更容易判斷肺結節的良惡性，并具有一定的準確性[35-36]。

3 SPN的治療

3.1 隨訪觀察 SPN的臨床特征并不明顯，2年隨訪記錄是判斷其良惡性的黃金時間，臨床應進行隨訪觀察。2017年2月Fleischner學會對于SPN的管理提出以下建議[6,37]：1）非鈣化實性結節，＜6 mm無需常規隨訪；但對于一些形態可疑，上葉位置或兩者兼備的高危患者，建議12個月隨訪；6～8 mm的低危人群，需根據體積、形態和患者偏好，可在6～12個月進行初始隨訪檢查；高危人群建議在6～12個月時進行初始隨訪檢查，18～24個月時再次隨訪。＞8 mm時考慮3個月時進行隨訪，可結合PET-CT、組織、樣本或其中一組；以上任何選擇可根據結節體積、形態、合并癥和其他因素。2）孤立性亞實性肺結節，孤立性純磨玻璃結節：＜6 mm結節不建議常規隨訪；≥6 mm結節建議6～12個月進行隨訪，之后每2年進行隨訪，直至5年。3）孤立性部分實性結節，＜6 mm結節不建議常規隨訪；≥6 mm結節建議3～6個月進行短期評估，以評估結節的持續性。對于形態可疑的結節（分葉邊緣或囊性成分），實性成分增長，或實性成分＞8 mm建議行PET-CT、活檢或切除。

3.2 手術治療 目前外科手術治療是惡性病變SPN的第一選擇[38]。外科手術有肺葉、肺段、楔形切除等幾種方式。近年來，胸腔鏡因其治療效果良好，而且創傷小的特點，已成為診治SPN的首選方法，相關指南也推薦行胸腔鏡下楔形切除術。但是當切除小的或者深部結節時，采用先進的定位技術或開胸手術也是很必要的。早期肺癌行外科手術可起到根本性治療作用，能夠得到最好的生存率，但并發癥不可完全避免，并且良性肺結節及晚期惡性病變并不需要行外科手術治療[39]。

3.3 中醫藥治療 目前發現惡性SPN的治療策略以外科手術為主，但絕大多數的SPN以臨床觀察隨訪為主，SPN患者也承受了巨大的經濟和心理負擔。中醫藥改善癥狀，提高肌體免疫力、預防疾病復發轉移等特點在惡性腫瘤的治療領域發揮的重要作用。目前許多的中醫專家逐漸探索以中醫“治未病”思想為指導，在SPN領略開展中醫藥防治研究，探索疾病的病因病機規律和有效地治療方案。潘永福[40]認為SNP與肺肝脾三臟密切相關，其病機特點可歸結為“氣、虛、火、痰、瘀”，治療以清肺、健脾、疏肝、化痰散結為主，臨床療效明顯。李素云認為SPN病位在肺脾腎三臟，因痰瘀互結，痹阻肺絡而發病。治療應以豁痰散結化瘀為主，臨床也有見效[41]。周仲英[42]認為肺結節病發病是因為熱毒痰瘀互結，陰虛肺燥所致。治療當以養陰潤肺，化痰活血等為主。中醫藥在治療疑難雜癥方面作用明顯，在SPN治療方面也應積極探索，不斷發揮中醫藥優勢，解除患者困苦。

4 展望

雖然SPN檢出率不斷提高，但對其精確診斷和有效治療仍是醫學研究領域的熱點和難點。目前需要解決的問題有很多，比如如何利用先進檢測設備根據SPN患者的形態學特征精準評估其良惡性，能否探尋有利于SPN良惡性鑒別的敏感性高的特定分子生物學檢測指標，如何根據患者的臨床體征、風險因素及形態學特征建立更為高效的良惡性風險評估模型，對于體積較小的SPN能否減少醫療資源的過多消耗，避免盲目外科手術及病理活檢等有創操作，合理的制定臨床隨訪和干預方案等等。同時，由于SPN早期治療手段的不足，我們需要充分挖掘中醫藥的潛力，積極探索SPN的中醫臨床特征和發病機理，對于不同危險分層的患者制定不同的治療方案，提高機體自身的抗病能力，該表引起疾病發生發展的體質因素，以“治未病”理論指導臨床，達到未病防癌和已病防變的目的。臨床醫師也應該明白各種策略的優缺點，從而選擇最佳的解決手段，以減輕患者負擔。