血清ProGRP在小細(xì)胞肺癌患者臨床診療中的應(yīng)用*

崔祎怡,畢小云

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院檢驗科，重慶 400016)

原發(fā)性肺癌(肺癌)是我國最常見的惡性腫瘤之一。2017年全國腫瘤登記中心發(fā)布2012年中國惡性腫瘤發(fā)病率、死亡率居首位的皆為肺癌。小細(xì)胞肺癌(SCLC)約占肺癌的20%～25%，是一種高侵襲性腫瘤，進(jìn)展迅速，易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，預(yù)后差。SCLC對放化療敏感，但很多患者治療后易出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。胃泌素釋放肽前體(ProGRP)是SCLC的一種新的腫瘤標(biāo)志物，目前用于早期診斷SCLC[1-2]，而對其在SCLC分期、預(yù)后監(jiān)測及其他疾病對其干擾的研究較少。本研究通過分析不同疾病、SCLC不同分期和SCLC治療前后血清的ProGRP濃度水平，并與腫瘤腫塊大小比較相關(guān)性來評估ProGRP的臨床應(yīng)用價值。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2015年3月至2017年8月本院就診、體檢的患者共4 032例患者的臨床資料，分組情況見表1。腫瘤組均經(jīng)過病理診斷確診且排除腎臟、肝臟疾病。健康對照組均排除肺部、腎臟、肝臟、心臟等疾病。小細(xì)胞肺癌組根據(jù)美國退伍軍人醫(yī)院的VALG分期進(jìn)行分期，分為廣泛期(91例)、局限期(53例)；肺內(nèi)非小細(xì)胞腫瘤包括肺鱗癌556例，肺腺癌1 062例；肺外惡性腫瘤組包括乳腺癌21例，宮頸腫瘤34例，結(jié)直腸癌51例，食管癌76例，縱膈腫瘤49例；肺外良性疾病組包括間質(zhì)性肺炎140例、肺氣腫29例、肺栓塞74例、肺膿腫47例，肺結(jié)節(jié)病32例、肺結(jié)核375例、肺部感染613例、肺不張36例、氣胸56例。各組研究對象在性別、年齡等方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

表1 患者分組

1.2儀器與試劑 采用電化學(xué)發(fā)光法檢測所有患者血清ProGRP水平，儀器為Roche(羅氏) E602，試劑、標(biāo)準(zhǔn)品、質(zhì)控品均為原廠配套產(chǎn)品。

1.3方法 采用帶有惰性分離膠的真空采血管，抽取待檢者靜脈血4 mL；室溫2 350 g離心力15 min分離血清。

1.4統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件對實驗數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。各組檢測結(jié)果呈非正態(tài)分布，采用中位數(shù)及四分位數(shù)[M(QR)]表示數(shù)據(jù)分布情況；組間兩兩比較用非參數(shù)Mann-WhitneyU檢驗(后簡稱U檢驗)。計數(shù)資料采用χ2檢驗。均以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。ProGRP水平和肺部腫瘤腫塊大小的相關(guān)性通過Excel計算回歸方程及其系數(shù)。

2 結(jié) 果

2.1患者組及健康對照組血清ProGRP水平比較 將患者組分別與健康對照組做U 檢驗，結(jié)果見表2。肺小細(xì)胞癌組明顯高于其余各組， 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；肺外良性疾病組中腎衰竭患者187.7(125.9～273.6) pg/mL與健康對照組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。肺外惡性腫瘤組、肺內(nèi)良性腫瘤組、肺內(nèi)良性疾病組、肺非小細(xì)胞癌組、肺內(nèi)良性腫瘤組(高血壓、糖尿病患者)與健康對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表2 患者組及健康對照組血清ProGRP水平比較

注：-表示無數(shù)據(jù)

2.2小細(xì)胞肺癌廣泛期和局限期ProGRP水平的比較 將廣泛期和局限期兩組進(jìn)行U檢驗，結(jié)果見表3。廣泛期患者ProGRP水平高于局限期患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表3 小細(xì)胞肺癌廣泛期和局限期PROGRP水平的比較

2.3血清ProGRP在SCLC預(yù)后監(jiān)測中作用

2.3.1患者治療前后的ProGRP水平變化 選取小細(xì)胞肺癌組在治療前后檢測了血清ProGRP的患者，共計105例，記錄其治療前后血清ProGRP濃度，用實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)評價療效，分為3組：病情緩解組60例，病情進(jìn)展組30例，病情穩(wěn)定組15例。3組治療前后分別做U檢驗，病情緩解組和進(jìn)展組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),兩組治療前后ProGRP水平差異有統(tǒng)計學(xué)意義；病情穩(wěn)定組治療前后ProGRP水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。60例治療后病情緩解的患者中有57例治療后ProGRP檢測值下降，3例ProGRP升高；30例治療后病情進(jìn)展的患者中有29例治療后ProGRP檢測值升高，1例ProGRP降低。見表4。

表4 患者治療前后的ProGRP水平變化

2.3.2ProGRP水平和肺部腫瘤腫塊大小的相關(guān)性 選取小細(xì)胞肺癌組在正規(guī)治療期間，連續(xù)4個階段同天檢測血清ProGRP和肺部CT，共計20例，比較4個階段血清ProGRP水平和肺部腫瘤腫塊大小的相關(guān)性。第一階段為初次診斷時，20例患者ProGRP值平均數(shù)為3 869.4 pg/mL,肺部腫瘤腫塊平均體積為159.5 cm3； 第二階段為正規(guī)治療的第一階段后，ProGRP值平均數(shù)為741.7 pg/mL，肺部腫瘤腫塊平均體積為20.6 cm3；第三階段為正規(guī)治療的第三階段后，ProGRP值平均數(shù)為337.3 pg/mL，肺部腫瘤腫塊平均體積為7.4 cm3；第四階段為隨訪階段，ProGRP值平均數(shù)為1 581.6 pg/mL，肺部腫瘤腫塊平均體積為58.6 cm3。將20例患者ProGRP值平均數(shù)與腫瘤腫塊體積平均數(shù)做線性回歸分析，Y=22.931X+221.2，R2=0.999 2。20例患者趨勢皆一致，ProGRP水平變化與腫瘤腫塊大小變化具有一致性。

3 討 論

胃泌素釋放肽(GRP)是一種促胃液素釋放肽前體，能刺激腫瘤生長并參與腫瘤轉(zhuǎn)移過程，但由于其分解迅速，臨床難以監(jiān)測。ProGRP是具有穩(wěn)定活性的GRP前體，血清中GRP的水平與ProGRP正相關(guān)[3]，現(xiàn)血清ProGRP作為一項SCLC重要的腫瘤標(biāo)志物引起臨床重視。

ProGRP測定在我國進(jìn)行應(yīng)用不久，已有研究表明ProGRP可作為鑒別SCLC和NSCLC的一項具有高靈敏度、高特異度的腫瘤標(biāo)志物[4～5]。本研究將SCLC與健康對照組U檢驗后，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，證實ProGRP可作為SCLC的診斷指標(biāo)；且本研究將肺內(nèi)非小細(xì)胞腫瘤組、肺內(nèi)良性腫瘤組、肺外惡性腫瘤組、肺內(nèi)良性疾病4組內(nèi)的各個疾病分別與健康對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，表明間質(zhì)性肺炎、肺氣腫、肺栓塞、肺膿腫、肺結(jié)節(jié)病、肺結(jié)核、肺部感染、肺不張、氣胸、肺鱗癌、肺腺癌、乳腺癌、宮頸腫瘤、結(jié)直腸癌、食管癌、縱膈腫瘤、高血壓、糖尿病這些疾病對血清中的ProGRP影響不大，證實ProGRP可作為SCLC的特異性診斷指標(biāo)；而肺外良性疾病中腎衰竭患者的ProGRP水平皆高于正常參考區(qū)間，且與健康對照組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。表明腎功能損害對血清ProGRP水平的影響較大[6]，可能因為腎臟功能受損使ProGRP不能正常排出、透析治療導(dǎo)致的微炎癥使ProGRP生成增多有關(guān)。因腎功能不全患者的血清ProGRP濃度會升高，應(yīng)用ProGRP值結(jié)果診斷SCLC或判斷臨床療效及有無復(fù)發(fā)時，必須排除腎功能衰竭的干擾，本實驗結(jié)果與何華等[6]和NISMAN等[7]的研究一致。

SCLC分期現(xiàn)臨床一般通過美國退伍軍人醫(yī)院的VALG分期，將SCLC分為局限期和廣泛期，SCLC的分期越晚，療效越差，生存期越短。本研究檢測144例SCLC初診患者的血清ProGRP值，結(jié)果顯示廣泛期患者血清ProGRP值高于局限期患者血清，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。李德經(jīng)等[8]研究的60例包含局限期38例，廣泛期22例，研究結(jié)果與本研究相符；張志平等[9]研究93例SCLC患者根據(jù)TNM分期檢測ProGRP值發(fā)現(xiàn)分期越晚，ProGRP值越高。一項多中心研究也表明ProGRP值在SCLC患者局限期和廣泛期患者中存在差異[10]，因此ProGRP水平可作為SCLC分期的輔助依據(jù)，但其截斷值不能判定，需要更多病例的研究。

目前，臨床療效評估主要依賴影像學(xué)的檢查結(jié)果，而影像學(xué)表現(xiàn)往往晚于疾病進(jìn)展，本研究分析了ProGRP值檢測結(jié)果與療效評估結(jié)果之間的相關(guān)性。本研究中60例病情緩解的SCLC患者治療后ProGRP水平低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；30例病情進(jìn)展的SCLC患者治療后ProGRP水平明顯高于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；病情穩(wěn)定組治療前ProGRP水平和治療后水平相差不大，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。有研究報道在SCLC治療過程中ProGRP下降程度與治療療效呈正相關(guān)[10-11]，李德經(jīng)等[8]的研究與本研究有一致性。且有研究表明SCLC患者血液中的ProGRP異常升高是因為癌細(xì)胞的合成和分泌[12]，故當(dāng)癌細(xì)胞凋亡時，血清中ProGRP會降低；當(dāng)癌細(xì)胞增多時，血清中ProGRP會增高。因此ProGRP水平可作為 SCLC 療效監(jiān)測的輔助依據(jù)。但ProGRP水平并不能100%符合療效評估的結(jié)果，可能與個體差異和化療方案的不同有關(guān)，還需更深入研究。

本研究選取20例小細(xì)胞肺癌組在正規(guī)治療期間，連續(xù)4個階段同天檢測血清ProGRP和肺部CT，比較4個階段ProGRP水平和肺部腫瘤腫塊大小的相關(guān)性。發(fā)現(xiàn)當(dāng)腫塊減小時，ProGRP水平減低，當(dāng)腫塊增大時，ProGRP水平增大。20例患者每1例ProGRP水平變化都與腫塊大小水平變化都具有一致性。KORSE等[13]的多中心研究發(fā)現(xiàn)腫瘤大小(根據(jù)UICC分期)與ProGRP濃度之間存在相關(guān)性，與本研究相符。但連續(xù)多次治療并進(jìn)行CT檢查的患者不多，需要更多的病例研究才能確實監(jiān)測ProGRP值是否能夠替代CT檢查，如果能夠替代將從價格優(yōu)惠性和監(jiān)測方便性帶給病人福音。

STIEBER[14]報道，ProGRP對于SCLC復(fù)發(fā)的檢出靈敏度高達(dá)74%，ProGRP的變化與腫瘤大小變化具有良好的相關(guān)性，且緩解后再發(fā)時，ProGRP的升高多提前于影像學(xué)結(jié)果，所以可用于SCLC復(fù)發(fā)的預(yù)測，但是病例較少。還有研究表明ProGRP是影響SCLC患者總生存率的獨(dú)立因素[15]，這些都說明ProGRP值得學(xué)者更深入的研究。

4 結(jié) 論

ProGRP在血液中的水平較穩(wěn)定，不受飲食、運(yùn)動、標(biāo)本溶血的影響[2]，在臨床使用中具有明顯的優(yōu)勢。在排除腎功能衰竭的干擾下，ProGRP是SCLC的特異性腫瘤標(biāo)志物，可用于肺癌的鑒別診斷；ProGRP水平可作為SCLC分期的輔助依據(jù)，監(jiān)測預(yù)后，評估臨床療效，有望取代影像學(xué)檢查。