酪氨酸激酶靶向藥物在難治性甲狀腺癌治療中的應(yīng)用研究進展

田迅，戴晨陽，蘇瑞，徐健，張瑞國

(1 天津市第二人民醫(yī)院，天津 300192；2天津醫(yī)科大學總醫(yī)院)

甲狀腺癌是內(nèi)分泌系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，其組織學類型包括乳頭狀癌(papillary thyroid cancer, PTC)、濾泡狀癌(follicular thyroid cancer, FTC)、未分化甲狀腺癌(anaplastic thyroid cancer, ATC)和來源于濾泡旁C細胞的髓樣癌(medullary thyroid cancer, MTC)。前兩種稱為分化型甲狀腺癌(differentiated thyroid cancer, DTC)，占甲狀腺癌的90%，絕大多數(shù)DTC患者可通過手術(shù)、放射性碘(radioactive iodine, RAI)和TSH抑制治療三部曲獲得滿意療效[1]。然而在131I治療過程中，部分轉(zhuǎn)移灶可能發(fā)生失分化導(dǎo)致其不攝取131I而對其治療無效，成為碘難治性DTC(RAI-refractory DTC, RAIR-DTC)。面對RAIR-DTC、ATC和MTC，常規(guī)治療方法均難以取得滿意療效，預(yù)后不良，因此也被稱為難治性甲狀腺癌(refractory thyroid cancer)[2, 3]。研究[4]證實，酪氨酸激酶(tyrosine kinase, TK)及其受體可促進腫瘤細胞的生長、增殖及腫瘤組織血管再生。基于TK抑制劑(TKI)及下游激酶通路在甲狀腺癌發(fā)生、發(fā)展中的作用，阻斷他們就可能直接抑制腫瘤的生長，因此他們成為新型治療方法的潛在靶點，而TKI就是針對這些靶點發(fā)揮作用的一類藥物。近年來，多項臨床試驗評估了多個TKI對難治性甲狀腺癌的療效。截止目前，已經(jīng)有4種TK靶向藥物先后被美國食品藥品管理局(FDA)和歐洲藥品管理局(EMA) 批準用于難治性甲狀腺癌的治療中，其中樂伐替尼(FDA 2015年，EMA 2015年)和索拉菲尼(FDA 2013年，EMA 2015年)用于治療晚期RAIR-DTC，卡博替尼(FDA 2012年，EMA 2014年)、凡德他尼(FDA 2011年，EMA 2013年)用于治療MTC。現(xiàn)將酪氨酸激酶靶向藥物在難治性甲狀腺癌治療中的應(yīng)用情況綜述如下。

1 TK與難治性甲狀腺癌的關(guān)系

細胞膜上的酪氨酸激酶受體(TKR)的基因突變和異常表達，以及其下游的激酶路徑的異常激活，是甲狀腺癌發(fā)生、發(fā)展的重要機制[5]。目前，甲狀腺癌主要涉及三種基因突變，即RET/PTC重排、鼠類肉瘤濾過性毒菌致癌同源體B1(BRAF)突變和絲裂原活化蛋白(MAP)激酶通路RAS基因突變，這些基因突變均可導(dǎo)致甲狀腺細胞內(nèi)激酶通路的持續(xù)激活，從而影響細胞的生長、凋亡、轉(zhuǎn)移等，最終參與甲狀腺癌的發(fā)生和進展。

RET/PTC重排是常見的難治性甲狀腺癌基因突變類型。RET/PTC重排中常見的是RET/PTC1和RET/PTC3，約占全部RET/PTC重排突變的90%，其中又以RET/PTC1最為常見。超過90%的甲狀腺癌患者癌組織中存在RET基因重排。RET是PTC的特異性分子標志之一，重排可引起RET激酶激活表達，使酪氨酸激酶殘基磷酸化，在難治性甲狀腺癌的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用。有研究[6]顯示，RET/PTC重排可導(dǎo)致甲狀腺癌患者攝碘功能下降，進一步研究發(fā)現(xiàn)，RET/PTC-RAS-RAF-絲裂原細胞外激酶(MEK)-MAPK信號傳導(dǎo)通路的持續(xù)活化可能是甲狀腺癌發(fā)生的主要機制之一，約80%的甲狀腺癌通過上述路徑的激活導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生，而甲狀腺癌的發(fā)展是突變基因累積和相應(yīng)信號通路異常激活的共同結(jié)果。 MTC細胞中最常見的基因突變?yōu)镽ET激活點突變與RAS突變，主要是H和K突變。研究[7]顯示，超過95%的遺傳性MTC患者癌癥的發(fā)生與RET突變有關(guān)，且約50%患者腫瘤細胞中存在RET體細胞突變，而在其他組織中未發(fā)現(xiàn)此種突變，提示MTC的發(fā)生與此種體細胞突變相關(guān)，而FTC及ATC中均很少發(fā)現(xiàn)RET基因突變，提示RET基因突變對MTC的篩查和診斷有特定的意義。在ATC中主要的基因突變是p53點突變，BRAFV600E、PIK3CA、PTEN、 IDH1、ALK和TERT啟動子突變[8]。

BRAF基因V600E位點基因突變?yōu)辄c突變，在甲狀腺良性腫瘤及PTC中較為常見，在FTC、ATC以及MTC中罕見。研究[9]發(fā)現(xiàn)，在復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性PTC組織中BRAFV600E突變發(fā)生率高達80%，此突變可導(dǎo)致BRAF蛋白V600E上的纈氨酸被谷氨酸替代，從而激活MAPK通路，促進腫瘤細胞的增殖、生長。

2 TK靶向藥物在難治性甲狀腺癌治療中的應(yīng)用

2.1凡德他尼 凡德他尼是一種口服小分子多靶點TKI，生物半衰期為19 d，作用靶點包括RET、VEGFR和EGFR，能有效抑制VEGFR-2酪氨酸激酶，也能抑制VEGFR-3、EGFR和RET酪氨酸激酶。

一項全球多中心、隨機雙盲對照的Ⅲ期臨床試驗[10]共納入331例遠處轉(zhuǎn)移或原位進展的MTC患者，結(jié)果顯示，凡德他尼組患者的中位無進展生存期( PFS)較安慰劑組明顯延長(30.5個月vs19.3個月)，客觀緩解率(ORR)明顯提高(45% vs13%)，疾病穩(wěn)定率( SD)也有一定的提升(87% vs71%)，且凡德他尼治療組中45%患者的腫瘤病灶縮小。Chau等[11]研究發(fā)現(xiàn)，凡德他尼治療MTC患者時，癌胚抗原倍增時間≤24個月的患者比癌胚抗原倍增時間>24個月的患者效果要好，說明其適用于進展期MTC患者，而不推薦應(yīng)用于無癥狀和惰性期MTC患者。

凡德他尼在晚期RAIR-DTC患者的II期臨床試驗中同樣顯示出初步療效[12]，11.1個月的中位PFS較安慰劑組(5.9個月)明顯延長。

凡德他尼的主要不良反應(yīng)有尖端扭轉(zhuǎn)型室速及猝死、高血壓及QT間期延長等，其中QT間期延長發(fā)生率為14%[12]。因此，對有低鈣血癥、低鉀血癥或QT間期延長的患者禁用此藥。當以上情況得到糾正并控制后可繼續(xù)用藥，但用藥期間需監(jiān)測電解質(zhì)變化，對QT間期延長已糾正的患者，服藥期間QT間期再次>500ms時，需停藥。此外，凡德他尼不可與延長QT間期的藥物合用[13]。

2.2 卡博替尼(Cabozantinib) 卡博替尼的生物半衰期為55 h，是一種能抑制VEGFR-2同時抑制RET、Kit和AXL等靶點的TKI，其對RET的親和力比凡德他尼更強，其能抑制多種腫瘤細胞的增殖、遷移及侵襲，破壞腫瘤血管生成。

Elisei等[14]進行的卡博替尼Ⅲ期雙盲臨床試驗共納入了330例MTC患者，結(jié)果顯示治療組的中位PFS為11.2個月，較安慰劑組4.0個月明顯延長，1年無進展發(fā)生率(47.3%)亦遠較安慰劑組(7.2%)高，每天140 mg卡博替尼可以顯著改善患者的PFS。研究[15]還發(fā)現(xiàn)，卡博替尼的治療效果與RET基因突變無關(guān)，因此使用卡博替尼治療時無需考慮患者是否存在RET基因突變。

卡博替尼用于RAIR-DTC的Ⅰ期單盲臨床試驗結(jié)果顯示140 mg/d的劑量是相對安全的，53%的患者出現(xiàn)部分緩解(PR)[16]。最近發(fā)表的全球多中心Ⅱ期臨床試驗[17]共納入了25例既往接受VEGFR靶向藥物治療的RAIR-DTC患者，所有患者每天口服60～80 mg藥物進行治療，結(jié)果顯示，40%的患者出現(xiàn)PR，52%的患者表現(xiàn)為SD，中位PFS和整體生存期分別為12.7個月和34.7個月。

卡博替尼的常見不良反應(yīng)包括腹瀉、手足綜合征、皮疹等，嚴重不良反應(yīng)包括肺炎、高血壓等，罕見的不良事件包括嚴重出血和胃腸道穿孔[18]。因此服用卡博替尼的患者可局部涂抹脲基乳膏預(yù)防手足綜合征，因口服此藥可能出現(xiàn)嚴重出血的不良后果(發(fā)生率約3%)，故服藥過程中近期出現(xiàn)出血、咳血或消化道穿孔的患者均需停藥。

2.3 索拉菲尼(Sorafenib) 索拉非尼是一種多靶向的口服小分子TKI，生物半衰期為28 h，作用靶點可以是BRAF和RET/PTC，也可以是VEGFR、血小板衍生生長因子 (PDGF)及其受體。其除了被批準用于RAIR-DTC患者外，還被FDA和EMA批準用于治療晚期肝細胞癌和晚期腎細胞癌。

在2014年發(fā)表的一項索拉非尼對于417例RAIR-DTC患者的全球多中心、隨機對照雙盲Ⅲ期臨床試驗[19]中，患者按1:1比例分組，結(jié)果顯示藥物治療組的中位PFS比安慰劑治療組明顯延長(10.8個月vs5.8個月)，且療效與基因突變無關(guān)。Dadu 等[20]進行的比較性研究將64名RAIR-DTC患者隨機分為兩組，一組單獨接受索拉菲尼治療，另一組在索拉菲尼治療失敗后改用其他靶向藥物補救治療。結(jié)果顯示，接受補救治療組的中位PFS為58個月，而單純治療組中位PFS為28個月，提示對使用索拉菲尼治療失敗的RAIR-DTC患者，可以接受靶點相似的其他靶向藥物(如舒尼替尼、卡博替尼等)進行補救治療。

Lam等[21]進行的MTC Ⅱ期臨床試驗結(jié)果顯示，16例進展期MTC患者口服索拉非尼后，87.5%患者表現(xiàn)為SD，1例獲得臨床PR，中位PFS為17.9個月。近期有研究[22]回顧性分析了索拉菲尼治療侵襲性MTC的療效，13例患者按照每次400 mg，每天兩次口服藥物治療，83.3%患者出現(xiàn)SD，16.6%的患者疾病進展(PD)，未發(fā)現(xiàn)無緩解患者,中位PFS為9個月。上述試驗表明，進展期或晚期MTC患者對索拉非尼耐受性良好，值得MTC患者服用。

索拉非尼的常見不良反應(yīng)有手足口病、腹瀉、高血壓和皮疹，較嚴重不良為心臟栓塞或心肌缺血，其發(fā)生率為2.7%[19]。因此，患有不穩(wěn)定冠脈疾病或近期出現(xiàn)心肌缺血的患者禁用此藥。服藥期間發(fā)生心臟栓塞或心肌缺血者應(yīng)考慮短暫或永久停藥。

2.4 樂伐替尼(Lenvatinib) 樂伐替尼是一種口服的多靶點TKI，生物半衰期約為40 h，作用靶點為VEGFR-1、2和3、 PDGFR-β、RET、成纖維生長因子受體(FGFR)和Kit。

研究[23,24]發(fā)現(xiàn)，口服樂伐替尼可明顯延長RAIR-DTC的中位PFS，ORR達60%以上，而且可使疾病進展的風險降低80%。就RAIR-DTC而言，在縮小腫瘤能力方面，樂伐替尼的作用較索拉菲尼更強。因此如果需要短期內(nèi)迅速縮小腫瘤體積，則使用樂伐替尼為宜。

一項關(guān)于樂伐替尼治療進展期MTC患者的Ⅱ期臨床試驗結(jié)果[25]顯示，在納入了59例不可手術(shù)切除的MTC患者后，樂伐替尼藥物治療組的中位PFS為9.0個月，36%患者表現(xiàn)為PR，44%的患者出現(xiàn)SD，疾病的整體控制率達80%。口服樂伐替對進展期MTC具有較好的效果，對凡德他尼和卡博替尼不耐受的MTC患者，可考慮樂伐替尼來治療。

ATC是惡性程度最高、侵襲性最強的甲狀腺癌，也是人類惡性程度最高的癌癥類型之一，發(fā)病率低、生存期短。患者確診后短期(4～5個月)即死亡，難以被納入臨床試驗。目前，僅有為數(shù)不多的TKI對有限例數(shù)的ATC患者進行了試驗性治療，療效主要以疾病緩解評估[26]。

樂伐替尼的最常見不良反應(yīng)是高血壓[23]，然而可以實現(xiàn)有效的控制，其它不良反應(yīng)還有腹瀉、疲倦、惡心嘔吐、食欲和體重下降等。

綜上所述，RET/PTC重排在RAIR-DTC的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用。TKI治療難治性甲狀腺癌效果較好。樂伐替尼、索拉菲尼可用于治療晚期RAIR-DTC，卡博替尼、凡德他尼用于治療MTC。對凡德他尼和卡博替尼不耐受的MTC患者，可以考慮樂伐替尼來治療。盡管這些靶向藥物在多個Ⅲ期臨床試驗中獲得了諸如延長PFS及ORR等令人鼓舞的結(jié)果，但是目前其對延長患者總體生存率的數(shù)據(jù)依然很少。其次，患者口服這些靶向藥物均有一定的不良反應(yīng)，因此如何獲得針對性更強且不良反應(yīng)更少的個體化靶向治療是目前臨床治療中需要密切關(guān)注的問題。