尋常性銀屑病患者血清內皮細胞特異性分子、nesfatin-1的水平變化及其意義

李鵬遠，郭海霞，劉剛

(天津市中醫藥研究院附屬醫院，天津300120)

銀屑病俗稱牛皮癬，是臨床常見的慢性炎癥性皮膚病，好發于青壯年，以紅斑、鱗屑為主要臨床表現，角質形成細胞過度增生為主要病理學改變，表皮內炎性細胞的浸潤為主要特征[1,2]。銀屑病全世界發病率為1%～3%，病程較長，病情易反復發作，且不能根治，嚴重影響患者的身體健康和精神狀況[3]。尋找靈敏度高、特異度好的標志物輔助臨床診斷銀屑病及評估病情嚴重程度，對臨床制定診療方案具有重要參考價值。銀屑病發病機制復雜，可能與遺傳、環境因素、免疫因子等有關。研究[4]表明，銀屑病發病過程與炎性細胞浸潤密切相關。內皮細胞特異性分子-1(endothelial cell specific molecule-1，ESM-1)主要在肺、腎臟等組織中表達，具有廣泛的生物學活性。ESM-1可利用不同信號傳導途徑參與了炎癥性反應、新生血管的形成、惡性腫瘤的發生發展過程[5]。nesfatin-1是下丘腦抑食因子，主要功能是抑制食物的攝入、促進胰腺細胞合成并分泌胰島素，與葡萄糖、胰島素抗藥性密切相關。nesfatin-1可用作評估糖尿病、肥胖患者治療效果的標志物[6]。關于血清ESM-1、nesfatin-1水平與銀屑病發病的關系目前相關研究較少。我們檢測了102尋常性銀屑病患者血清內ESM-1、nesfatin-1，并觀察其水平變化。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2015年1月～2018年5月在我院皮膚科門診及住院接受治療的102例尋常性銀屑病患者(觀察組)。，納入標準：①臨床癥狀結合病理組織確診為尋常性銀屑病，并符合趙辨《中國臨床皮膚病學》中關于尋常性銀屑病診斷標準[7]；②納入研究前3個月內未接受過免疫抑制劑、糖皮質激素類藥物的系統治療者；③無光敏性疾病史和皮膚腫瘤病史者；④尋常性銀屑病均處于進行期，且銀屑病面積和嚴重程度指數(psoriasis area and severity index，PASI)≥2分。排除標準：①孕產婦以及哺乳期的女性；②年齡<18歲患者；③心臟功能不全者；④肝、腎功能障礙者；⑤自身免疫性疾病如炎癥性腸病、類風濕性關節炎等；⑥甲氨蝶呤、阿維A素、環孢素等持續治療4周的患者；⑦惡性腫瘤患者。102例患者中男47例、女55例，年齡32～77(38.7±11.9)歲.并于同期隨機選取60例健康體檢者為對照組，其中男27例、女33例，年齡29～73(40.2±10.5)歲。兩組的性別構成比、年齡具有可比性。本研究得到醫院倫理委員會的批準，研究對象及家屬均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 采用7001K光療儀(德國Waldman公司提供)進行全身照射治療，儀器設定的峰值為311 nm，飛利浦TL-01/100 W的21 UVB燈泡，照射前先對患者的皮損類型進行評估，光療的初始劑量為40 mJ/cm2，3次/周，根據紅斑反應的程度每2次增加20%的劑量，合計光療次數20～36次，最大照射劑量為3.0 J/cm2，最后累計的照射劑量為26.85～76.85 J/cm2。治療3個月。

1.3 血清ESM-1、nesfatin-1檢測 觀察組于治療前、后清晨空腹肘靜脈血5 mL，對照組于體檢當日清晨空腹抽取5 mL肘靜脈血，3 000 r/min的速度離心10 min，保留血清，-80 ℃保存備用。采用ELISA法檢測血清ESM-1、nesfatin-1，嚴格按照試劑盒上的說明進行相關操作，其中ESM-1試劑盒由美國Aviscera Bioscience公司提供，nesfatin-1試劑盒由捷克BioVendor公司提供。

1.4 觀察組患者病情嚴重程度評估 采用PASI評分評估尋常性銀屑病患者的病情嚴重程度，評估內容包括皮損面積評分和皮損嚴重程度評分[8]，皮損面積包括四個部位頭面、軀干、上肢、下肢；皮損嚴重程度的評估內容包括紅斑、浸潤、表皮脫屑/鱗屑。PASI評分越高，病情越嚴重。

1.5 統計學方法 采用SPSS19.0統計軟件進行處理。計量資料采用表示，兩組獨立樣本的比較用成組t檢驗，治療前后比較采用配對t檢驗；計數資料以率(%)表示，血清ESM-1、nesfatin-1水平與尋常性銀屑病患者PASI評分的關系采用Pearson積矩相關分析，繪制受試者工作特征曲線(receiver operating characteristics，ROC)評估血清ESM-1、nesfatin-1水平對尋常性銀屑病的診斷價值。P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

治療前、后觀察組血清ESM-1分別為(2.64±0.89)、(1.93±0.81)μg/L，血清nesfatin-1分別為(0.08±0.04)、(0.15±0.04)μg/L。對照組血清ESM-1、nesfatin-1水平(1.89±0.75)、(0.16±0.03)μg/L。與治療前比較，治療后觀察組血清ESM-1水平降低、nesfatin-1水平升高，PASI評分降低(P均<0.05)。與對照組比較，治療前觀察組血清ESM-1水平高，nesfatin-1水平降低(P均<0.05)。治療前、后觀察組PASI評分分別為(43.75±5.42)、(6.68±6.01)分，二者比較，P<0.05。

血清ESM-1水平與尋常性銀屑病患者PASI評分呈正相關(r=0.739，P<0.05)，血清nesfatin-1水平與尋常性銀屑病患者PASI評分呈負相關(r=-0.681，P<0.05)。

血清ESM-1水平診斷尋常性銀屑病的ROC下面積(AUC)為0.790(95%CI：0.696～0.885)，最佳截斷值為2.19 μg/L，低于2.19 μg/L的血清ESM-1水平診斷尋常性銀屑病的靈敏度、特異度、準確度分別為82%、79%、78%；血清nesfatin-1水平診斷尋常性銀屑病的AUC為0.801(95%：0.711～0.892)，最佳截斷值為0.09 μg/L，高于0.09 μg/L的血清nesfatin-1水平診斷尋常性銀屑病的靈敏度、特異度、準確度分別為77%、75%、77%。

3 討論

尋常性銀屑病是臨床常見且易復發的慢性皮膚病，發病初期呈紅色丘疹或者斑丘疹，后慢慢擴大或者相互融合并形成邊界清楚的斑片，有銀白色鱗屑覆蓋表面，刮出鱗屑后可見多個細小出血點[9,10]。銀屑病皮損主要多發于頭部、骶骨以及四肢的身側面，部分患者可呈現自覺不同程度瘙癢，該病病程可持續數十年，期間可反復發作，根據病情的發展主要分為進行期、穩定期以及退行期，其中進行期屬于急性發作階段，表現為舊皮損持續擴大的同時新皮損不斷出現，炎癥反應明顯；穩定期病變不發展，尚不出現新的皮損，炎癥反應減輕；退行期皮損縮小，炎癥消退，鱗屑減少。

銀屑病的發病機制目前仍是研究熱點。研究[11]表明，銀屑病是以遺傳為基礎的炎癥性、增生性皮膚病，即多種免疫細胞和炎癥細胞因子參與了銀屑病的發生發展。ESM-1是一種含有50 ku的硫酸皮膚素蛋白聚糖，正常人體組織中，其主要在肺、腎臟組織的血管內皮細胞中表達，如新生血管內皮細胞、腺組織、支氣管上皮細胞等[12]。研究[13]發現，ESM-1在膿毒癥患者血清中表達上調，并且與膿毒血癥病情嚴重程度密切相關，病情越嚴重的患者，其ESM-1水平越高；ESM-1還在口腔癌、胃癌等實體腫瘤中表達上調，參與了疾病的發生、發展過程，并且與臨床病理特征有關，是評估惡性腫瘤患者疾病嚴重程度及預測預后的重要標記物。銀屑病患者白細胞介素-8(IL-8)、IL-12、干擾素-γ(IFN-γ)等炎癥細胞因子參與了銀屑病的發病過程，而體外ESM-1主要在IL-1β、TNF-α、促血管生成因子如血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)等細胞因子的誘導下合成和分泌，IFN-γ與IL-1β、TNF-α有密切相關，IFN-γ通過抑制IL-1β、TNF-α的表達而促進ESM-1的表達。可見，IL-1β、TNF-α誘導合成的ESM-1可能參與了銀屑病的發病過程[14,15]。Nesfatin-1是NUCB2(N-terminal fragment of uncleobindin 2)基因的表達產物，是由82個氨基酸所組成的多肽，主要由中樞神經系統、周圍脂肪組織等合成和釋放，其在人體多個器官和組織如神經系統、心血管系統、內分泌系統、免疫系統等發揮重要作用[16]。目前關于nesfatin-1在人體中的表達及其與疾病發生的關系，主要集中在研究其與抑郁癥、糖尿病、肥胖等疾病方面。研究[14]表明，血漿nesfatin-1在重度抑郁癥患者血漿中表達顯著升高，并且與抑郁癥病情嚴重程度密切相關。韓靜等[17]研究還發現，nesfatin-1在新診斷的2型糖尿病患者體內表達上調，并由此推斷其可能在改善胰島素抵抗方面發揮重要作用。Alotibi等[18]證實，nesfatin-1在肥胖癥患者腦脊液-血清中水平升高，并且與脂肪量、BMI等呈負相關關系，而在健康人群中，nesfatin-1與BMI呈正相關，并推測其可能與肥胖密切相關。關于nesfatin-1在皮膚類疾病發病過程中的作用，目前相關的研究相對較少。Erek等[19]研究發現nesfatin-1在銀屑病發病過程中無明顯作用，馬小娜等[20]研究證實，治療前nesfatin-1水平降低，對癥治療后，其水平明顯升高，提示nesfatin-1是評估尋常性銀屑病臨床療效的重要指標?？梢?，nesfatin-1與銀屑病發病的關系還有待進一步研究。

本研究通過檢測血清ESM-1、nesfatin-1表達水平，旨在進一步探討其在銀屑病發病過程中的關系。結果顯示，銀屑病患者入院治療前的血清ESM-1水平高于健康體檢者，而nesfatin-1水平低于健康體檢者，提示ESM-1、nesfatin-1異常表達可能參與了銀屑病發病過程，但是具體的發病機制有待深入研究。研究[21]顯示，窄譜中波紫外線(NB-UVB)是治療銀屑病有效的手段，通過誘導T細胞的凋亡以及抑制朗格漢斯細胞的抗原呈遞細胞功能，促進角質形成細胞骨化三醇的合成，能減少紅斑反應發生，并且控制病情不復發延續的時間較長，費用相對較低，是目前臨床醫師認可的重要治療方案。皮損PASI是目前國際上公認的評估銀屑病皮損面積并病情嚴重程度的客觀方法，分數越高則提示病變范圍大，皮損程度重，現已廣泛用于臨床評估治療效果的科學指標[8]。本研究結果中，患者治療后的PASI評分較治療前明顯降低。提示NB-UVB能有效改善銀屑病患者皮損情況，緩解病情。此外，結果發現經NB-UVB治療后的患者血清ESM-1水平較治療前降低，nesfatin-1水平較治療前升高，說明經過NB-UVB的治療，患者病情得到較好控制，該結果也進一步證實ESM-1、nesfatin-1是能夠反映銀屑病患者病情的標記物，驗證了上述提到的假設，即ESN-1、nesfatin-1與銀屑病發生發展有關。

Pearson積矩相關分析顯示，銀屑病患者血清ESM-1與PASI評分呈正相關，血清nesfatin-1水平與PASI評分呈負相關，提示ESM-1、nesfatin-1與銀屑病病情嚴重程度密切相關，ESM-1表達水平越高，nesfatin-1表達水平越低，患者皮損程度越嚴重，提示ESM-1和nesfatin-1在臨床上可作為評估銀屑病病情的重要標志物。采用ROC曲線下面積評估ESM-1、nesfatin-1對尋常性銀屑病診斷價值，結果顯示，血清ESM-1水平診斷尋常性銀屑病的AUC為0.790，最佳截斷值為2.19 μg/L，此時血清ESM-1水平診斷尋常性銀屑病的靈敏度、特異度、準確度分別為82%、79%、78%；血清nesfatin-1水平診斷尋常性銀屑病的AUC為0.801，最佳截斷值為0.09μg/L，此時血清nesfatin-1水平診斷尋常性銀屑病的靈敏度、特異度、準確度分別為77%、75%、77%。

綜上所述，尋常性銀屑病患者血清ESM-1水平降低、nesfatin-1水平升高。血清ESM-1、nesfatin-1異常表達可能在尋常性銀屑病的發生、發展中發揮重要作用。血清ESM-1、nesfatin-1水平診斷尋常性銀屑病的靈敏度、特異度均較高。血清ESM-1、nesfatin-1可作為評估尋常性銀屑病治療效果的的重要臨床指標。