膽囊腺肌癥的發病機制及其與膽囊癌關系的研究進展

李向陽,張燕忠

(山西醫科大學附屬人民醫院·山西省人民醫院，太原030012)

膽囊腺肌癥(GA)是膽囊的一種非炎癥性、非腫瘤性增生性病變，臨床無特異性癥狀，影像學主要表現為膽囊壁增厚。GA的組織病理學表現為膽囊黏膜萎縮、肌層增生，黏膜上皮向膽囊壁內凹陷形成膽囊壁內憩室，即羅-阿氏竇(RAS)，膽汁可在RAS內淤積或經過慢性炎癥形成結石[1]。GA在膽囊切除標本中的檢出率為2.0%～8.7%，好發于50～60歲人群，女性多見[2]。根據組織形態學，可將GA分為局限型、節段型和彌漫型。其中，局限型最常見，多位于膽囊底部，表現為局部黏膜增厚；節段型多位于膽囊體部，形成一個環形狹窄環，將膽囊分隔成頸部和基底部；彌漫型以整個膽囊壁彌漫性增厚為主要特征[3,4]。Aldridge等[5]研究認為，GA是膽囊癌的癌前病變。之后有研究發現，節段型GA癌變的概率較高[6,7]。但近年國內外學者在膽囊切除標本中發現，大部分GA僅表現為膽囊黏膜上皮不典型增生，并未發現惡變。在國內，雖然2.8%～5.0%GA患者被誤診為膽囊癌，但并未認為GA是膽囊癌的癌前病變[8，9]。即便如此，GA與膽囊癌的關系仍不可忽視。膽囊癌作為膽道常見的惡性腫瘤，早期癥狀不典型，臨床出現腹痛、黃疸時，多已進入晚期，預后極差，5年生存率不足5%[10]。GA和膽囊癌的早期癥狀通常無特異性，患者僅表現為右上腹部疼痛，并通常與膽囊炎、膽囊結石同時被發現。目前關于GA的發病機制及其與膽囊癌的關系尚不完全清楚。本文結合文獻就GA的發病機制及其與膽囊癌的關系作一綜述。

1 GA的發病機制

目前，GA的確切發病機制尚不十分清楚。既往有學者認為，GA是由于膽囊黏膜增生和平滑肌增生導致膽囊壁肥厚，加上膽囊壁的神經纖維異常增生，在膽囊胚芽囊化不全的基礎上逐漸演化的結果。隨著對GA研究的深入，目前認為GA的形成與遠端膽道狹窄或神經源性功能障礙、胚胎期膽囊芽發育不全、膽囊結石或慢性膽囊炎等因素有關。

1.1 遠端膽道狹窄或神經源性功能障礙 目前認為，遠端膽道狹窄、神經源性功能障礙是GA的重要病因。Bedirli等[11]研究發現，遠端膽道狹窄患者常合并GA，其原因可能與遠端膽道狹窄可引起膽囊排空障礙有關。Kim等[12]研究表明，當膽囊存在神經源性功能障礙時，膽囊內神經節缺如，可導致膽囊收縮障礙。這兩種原因均可導致膽汁排泄受限和膽囊內壓力增加，繼而引起膽囊黏膜上皮和平滑肌增生，膽囊壁增厚，這也是膽囊超聲造影診斷GA的重要依據。

1.2 胚胎期膽囊芽發育不全 在胚胎發育至第4周，前腸末端腹側壁內胚層上皮增生，形成一囊狀突起，即肝憩室。肝憩室尾部延長發育為膽囊芽，進而形成膽囊。當膽囊芽發育不全時，可導致膽囊管狹窄、閉塞，甚至膽囊缺如。當嬰幼兒或兒童出現GA時，應首先考慮先天性因素。有研究認為，胚胎期膽囊芽發育不全與GA的發生密切相關[13]，這是嬰幼兒或兒童發生GA的重要原因。Zarate等[14]報道了1例嬰兒GA以及Parolini等[15]報道的兒童GA，均發現患兒膽囊畸形，如膽囊管閉塞、先天性膽囊缺如等。由此可見，膽囊芽發育不全可表現為膽囊畸形，而膽囊畸形與GA的發病密切相關。因此，胚胎期膽囊芽發育不全可能是GA發病的重要原因。但由于這兩個研究的病例數較少，其結論準確性尚需進一步研究證實。

1.3 膽囊結石或慢性膽囊炎 膽囊結石和慢性膽囊炎為消化系統的常見疾病[16]。膽囊結石形成后，可導致反復的膽囊管梗阻，并造成膽囊黏膜損傷，出現反復的膽囊壁炎性反應，繼而形成慢性膽囊炎；而慢性膽囊炎又可導致膽囊收縮功能不良，膽汁瘀滯，進一步加重膽囊結石。在二者共同作用下，膽囊黏膜萎縮，肌層結締組織增生，淋巴細胞和單核細胞浸潤，黏膜上皮向膽囊壁內凹陷，形成RAS，而RAS是GA的組織病理學特征之一。由此可見，膽囊結石或慢性膽囊炎亦可能是GA發病的重要原因。

1.4 雌激素 雌激素能增強膽固醇合成中的限速酶和HMG-CoA還原酶活性，從而增加膽固醇合成，使膽汁中膽固醇含量明顯升高。如果膽汁中膽固醇含量超過了膽汁酸和磷脂溶解膽固醇的能力，部分膽固醇不能溶解在膽汁中，就會析出膽固醇結晶而發生沉淀。析出的膽固醇結晶相互聚結，久而久之便會形成膽固醇結石[17]。膽固醇結石形成后，進一步形成RAS。有研究表明，女性GA的發病率明顯高于男性[2，18,19]，而女性雌激素水平明顯高于男性。由此可見，雌激素亦可能為GA發病的重要原因之一。

1.5 胰膽管匯合異常 胰管與膽總管通常在十二指腸Vater壺腹部匯合，而部分GA患者的胰管與膽總管在十二指腸壁外匯合。有研究發現，當存在胰膽管匯合異常時，Oddi括約肌失去控制功能，胰腺分泌物反流入膽囊，引起膽囊慢性炎癥[20]。由于炎癥的持續刺激，膽囊黏膜萎縮，肌層結締組織增生，淋巴細胞和單核細胞浸潤，黏膜上皮向膽囊壁內凹陷，形成RAS。由此可見，胰膽管匯合異常亦可能是GA發病的重要因素之一。

2 GA與膽囊癌的關系

膽囊癌是臨床常見的膽道惡性腫瘤，大多數患者早期無明顯臨床癥狀，與GA難以區分。雖然對膽囊癌的危險因素已有諸多共識[21]，但對GA與膽囊癌是否相關依然存在爭議。

1991年Aldridge等[5]最先指出，GA是膽囊癌的一種癌前病變。進一步研究發現，節段型GA癌變的概率較其他兩種類型更高[6,7]。但近年研究發現，大部分GA僅表現為膽囊黏膜上皮不典型增生，并未發現癌變[22，23]。近年有學者通過研究膽囊癌相關基因發現，膽囊癌患者體內Ki-67、p53、EGFR、survivin、PCNA五種基因均高表達，但在GA和慢性膽囊炎患者體內表達卻較低[10,24～26]，由此認為GA與膽囊癌形成無關。因此，從基因角度上來看，沒有足夠證據證實GA是膽囊癌的一種癌前病變。然而，一些危險因素可能在GA與膽囊癌中并存，這增加了臨床鑒別GA與膽囊癌的難度。如膽囊結石、慢性膽囊炎、胰膽管匯合異常等因素，這些因素均能導致膽囊黏膜上皮和平滑肌增生、膽囊壁增厚，黏膜上皮向膽囊壁內凹陷形成RAS，而這些也是膽囊癌形成的重要因素[27]。但GA形成后是否會進一步促使膽囊癌變仍待研究。

綜上所述，GA的形成可能與遠端膽道狹窄或神經源性功能障礙、胚胎期膽囊芽發育不全、膽囊結石或慢性膽囊炎、雌激素、胰膽管匯合異常等因素有關。這些因素既是GA形成的重要因素又是膽囊癌形成的重要因素，從而增加了臨床鑒別GA與膽囊癌的難度。雖然對GA的病因有了初步了解，但對其發病機制仍不十分清楚。就目前證據而言，尚不能認為GA是膽囊癌的癌前病變。目前，腹腔鏡膽囊切除術是治療GA的主要方法，但考慮到膽囊切除易出現術后并發癥，需要明確手術適應證。對無癥狀的GA患者，建議每半年進行一次超聲檢查，而對女性節段型GA應首先考慮預防性膽囊切除。