單味中藥對血管新生的促進作用研究進展

曾曉，閆喜明，趙倩

(1三峽大學人民醫院宜昌市第一人民醫院，湖北宜昌443000；2三峽大學藥物制劑研究所)

血管新生是從已有的血管發展形成新血管的過程[1]，多見于器官或組織陷入缺血缺氧的病理狀態下、組織損傷的修復過程中[2]。目前主要通過外源干預或藥物等手段促進血管新生[3]。治療性血管新生已經成為缺血性疾病的治療新策略。中醫學里關于血管的概念有“血脈、血絡”，其中絡脈理論和血管新生理論具有高度的統一性[4]。中醫認為，益氣活血作用的中藥具有促進血管生成的作用[5]，作用機制可能與調整病變部位的血液循環有關[6]。中醫學“生脈”理論認為，脈的生成始于先天之本，腎對血脈有重要作用，故補腎固本也可以促進血管的生成[7]。現代醫學認為，參與血管新生調控的細胞因子有血管內皮細胞生長因子(VEGF)、堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)、缺氧誘導因子(HIF-1α)、血管生成素1(Ang-1)、基質金屬蛋白酶(MMP)等[8]。促血管新生作用主要通過VEGF激活下游的信號通路而實現，這些信號通路包括PI3K/Akt/mTOR通路、MAPK/p38通路和JAK2/STAT3通路[9]。本文就具有活血、益氣、通絡、補腎作用的單味中藥對血管新生促進作用的相關研究進行綜述。

1 補血活血類中藥對血管新生的促進作用

1.1 三七 三七味甘、微苦，性溫，具有祛瘀止血、行瘀止痛的功效，主要有效成分有三七總皂苷(PNS)、人參皂苷Rg1等。PNS能夠通過促進血管生成改善心肌缺血狀態，治療缺血性心臟病[10]。體外研究顯示，PNS可劑量依賴性地促進人臍靜脈內皮細胞(HUVECs)的增殖、遷移，且能促進血管管腔的形成。體內研究中，PNS可使斑馬魚胚胎節間血管數目顯著增多，這一現象可能是通過PI3K/AKT/eNOS信號通路實現；PNS可使心肌梗死大鼠的心肌細胞中VEGF、bFGF蛋白表達顯著增加，通過促進缺血心肌的血管新生，從而達到治療心肌缺血性損傷的作用。人參皂苷Rg1在血管生成和血管重塑過程中起重要作用，如人參皂苷Rg1能夠通過激活HIF-1α的活性促進血管生成[11]。

1.2 丹參 丹參味苦，微寒，具有活血祛瘀、通經止痛、清心除煩、涼血消癰等功效，主要有效成分為二氫丹參酮Ⅰ、丹參酮ⅡA、隱丹參酮、丹酚酸B等。丹參提取物可明顯促進大鼠心肌梗死后心肌組織的血管新生[12]。丹酚酸B誘導VEGF及VEGF受體2蛋白表達，促進血管新生，從而治療腦小血管病大鼠的認知缺陷和神經細胞損傷；改善實驗性心肌梗死結局，實現心肌保護作用[13]。

1.3 降香 降香味辛，性溫，具有化瘀止血、理氣止痛的功效，主要成分為揮發油等。30 μg/mL的降香提取物B3能促進轉基因斑馬魚腸下血管(SIVs)區域的毛細血管出芽新生，修復VEGF受體抑制劑Ⅱ誘導的SIVs區域血管損傷，通過調控VEGF受體mRNA表達發揮其對轉基因斑馬魚的促血管新生效果[14]。降香提取物對轉基因斑馬魚和HUVECs血管生成的作用，其機制可能與上調VEGFRs mRNA和PI3K/MAPK信號通路相關分子表達有關[15]。

1.4 雞血藤 雞血藤味苦、甘、辛，性溫，具有活血補血、調經止痛、舒筋活絡的功效。關于雞血藤的促血管新生方面的實驗研究不多，但現有研究表明，雞血藤提取物在斑馬魚和HUVECs中都具有促血管生成活性，其主要的促血管生成活性成分可能是黃酮類。雞血藤提取物可濃度依賴性地增加斑馬魚胚胎中SIVs叢的平均發芽數和直徑，恢復酪氨酸激酶抑制劑Ⅱ誘導的斑馬魚VEGF受體Flt-1、Kdr、Kdrl表達下調，從而增強HUVECs的增殖和遷移，促進血管新生[16]。

1.5 銀杏葉 銀杏葉味甘、苦、澀，性平，具有活血化瘀、通絡止痛等功效，主要成分為總黃酮醇苷、萜類內酯(銀杏內酯、白果內酯)等。銀杏葉提取物可使局灶性腦缺血后大鼠腦梗死體積減小，促進梗死周圍區的血管新生，幫助神經功能恢復[17]。銀杏內酯B可顯著減輕大腦中動脈血供阻斷模型大鼠的腦缺血再灌注損傷，促進細胞存活和血管生成，其作用機制可能與激活Akt的前體通路和eNOS通路有關[18]。銀杏內酯K可通過JAK2/STAT3途徑增加HIF-1α/VEGF的表達，從而促進缺血性腦卒中后血管生成[19]。

2 補氣益氣類中藥對血管新生的促進作用

2.1 黃芪 黃芪味甘、性微溫，具有補氣升陽、托毒生肌等功效，主要有效成分為黃芪甲苷、毛蕊異黃酮葡萄糖苷等。黃芪甲苷Ⅳ可促進心肌梗死模型小鼠心肌VEGF的表達[20]，增加梗死區新生血管數量，促進心肌梗死大鼠心臟血管生成[21]；還可增加平均血管密度和上調VEGF蛋白水平，誘導血管生成、抑制炎癥、抑制氧化應激來促進隨意型皮瓣移植大鼠的皮瓣存活[22]。

2.2 人參 人參味甘、微苦、微溫，具有大補元氣、補脾益肺、生津養血等功效，主要有效成分為人參皂苷Rg1、人參皂苷Re、人參皂苷Rb1等。人參皂苷Rb1可提高梗死區心肌的VEGF、bFGF mRNA表達水平，從而發揮促進血管新生的作用[23]；還可通過增加糖酵解促進HUVECs的增殖和血管生成[24]。

2.3 紅景天 紅景天味甘、苦，性平，具有益氣活血、通脈平喘的功效，主要有效成分為紅景天苷等。紅景天苷能調節MAPK/ERK和PI3K/Akt信號通路，促進成骨細胞增殖和HIF-1α表達。體內研究還表明，紅景天苷可促進骨痂內血管生成，促進骨折愈合[25]。研究者用紅景天含藥血清處理HUVECs，發現紅景天可能通過促進血管內皮細胞增殖，促使血管新生，改善創傷部位新生肉芽組織血供，從而促進皮膚創傷的修復[26]。

3 通絡活血類中藥對血管新生的促進作用

葛根味甘、辛，性涼，具有解肌退熱、透疹升陽、通經活絡等功效，主要成分為葛根素等。葛根素有改善心肌缺血和血液流變學、保護血管內皮細胞、調節血脂、抗自由基氧化及抗心很失常等作用[27]。葛根素可增加胸主動脈血管急性功能障礙大鼠模型中血紅素加氧酶蛋白表達及活性，通過p42/44 MAPK介導促進血管生成，增加腦血流灌注，改善自發性高血壓大鼠的微循環，具有降壓和預防卒中的作用[28]。

4 補腎固本類中藥對血管新生的促進作用

骨碎補味苦，性溫，具有療傷止痛、補腎強骨的功效，主要成分為柚皮苷等。柚皮苷通過調節骨質疏松大鼠的VEGF/VEGFR-2信號通路來刺激血管生成，從而促進骨折愈合[29]。骨碎補還可調節MMP-2和基質金屬蛋白酶抑制劑2(TIMP-2)之間的平衡，激活VEGF/VEGFRs的表達，在體內外均可促進血管生成和細胞遷移。

總之，中醫藥促血管新生相關基礎研究逐漸成為心血管疾病、創傷修復等領域的熱點。中藥影響血管新生機制復雜，并非通過某個單一因素起作用，而是多成分、多靶點、多環節、多因素共同作用的結果。如丹參提取物[12]可明顯促進大鼠心肌梗死后心肌組織的血管新生，但二氫丹參酮Ⅰ卻抑制血管生成。所以尚需從多層次、多學科、多種實驗技術手段對單味中藥促進血管新生的作用及其機制進行更具體、更深入的實驗研究。