藥物涂層球囊治療支架內再狹窄的研究進展

李雪梅，王賀，羅明華，司春嬰，毛文峰，劉俊呈，解金紅，關懷敏

(1河南中醫藥大學，鄭州400003；2河南中醫藥大學第一附屬醫院)

目前藥物治療無效的冠心病患者最常用的治療方法是經皮冠狀動脈介入治療(PCI)。近年來我國冠心病PCI例數呈上升趨勢[1]。經歷了從裸金屬支架(BMS)到藥物洗脫支架(DES)的發展，冠狀動脈(冠脈)支架內再狹窄的發生率大幅度降低，但仍有5%～10%的患者發生支架內再狹窄[2]。研究顯示生物可吸收支架(BRS)的靶病變血運重建、晚期管腔丟失、心肌梗死的發生率均顯著高于雅培依維莫司洗脫支架(XIENCE)[3～6]。生物可吸收支架目前尚處于實驗階段，而非臨床實踐階段。再狹窄的發生可能會造成患者遠期血栓形成、再次發生心肌梗死等主要心血管不良事件[7]，嚴重威脅患者生命。藥物涂層球囊(DCB)的出現在一定程度上緩解了PCI術后支架內再狹窄[8]。現就DCB治療支架內再狹窄的作用機制、特點及涂層藥物選擇等相關研究進行綜述。

1 DCB治療支架內再狹窄的作用機制及特點

DCB通過將藥物均勻涂層在球囊表面，通過導管輸送到病變位置，擴張涂有抗平滑肌細胞(VSMC)增殖藥物的球囊，在短時間內將藥物釋放到病變血管壁并被組織吸收，從而達到治療支架內再狹窄的目的。涂有藥物的球囊到達罪犯病變血管處后，開始擴張球囊，加大壓力，撐開病變血管并撕裂血管內膜，在短時間內快速轉移和釋放藥物到病變血管壁中，藥物與細胞微管蛋白的亞單位結合，導致微管功能障礙，繼而發揮長期抗血管內膜增生的作用[9]。

DCB的特點主要是將抗VSMC增殖藥物均勻釋放到犯罪病灶的血管壁中，從而達到抑制血管內膜增生的目的。DCB沒有支架異物的植入，為患者后續的治療提供了機會；DCB沒有金屬網格結構，避免了在患者病變血管段再次植入支架異物的可能，可減輕內膜炎癥反應，極大地減少了血栓形成的風險；DCB縮短了雙聯抗血小板治療的時間，降低了出血風險[10,11]。DCB在治療支架內再狹窄時，死亡、心肌梗死和靶病變血運重建的發生率較低，安全性和有效性均較高。

2 DCB涂層藥物應用

2.1 紫杉醇 紫杉醇是現階段DCB選擇涂層最多的藥物。紫杉醇可以抑制細胞增殖，減少新生內膜增生，其自身具有高親脂性和組織保留特性，可以在短時間內穿過細胞膜與細胞微管蛋白的亞單位結合，進而起到抑制細胞分裂、遷移、增殖的作用。紫杉醇涂層起到抑制內膜增生的的效果的最佳藥物濃度范圍為1～3 μg/mm2[12]，此濃度的紫杉醇被釋放到損傷后的血管壁，可持續的作用于內皮細胞和VSMC，以及抑制MMP-9的分泌，繼而起到抗生內膜增生的作用。Axel等[13]首次證實紫杉醇暴露可持續抑制血管平滑肌細胞的遷移和增殖。Scheller等[14]驗證了在豬冠狀動脈內局部給予紫杉醇和碘普羅胺有助于預防支架內再狹窄。Scheller等[15]首次報道紫杉醇涂層球囊可以預防豬冠狀動脈支架內再狹窄，并于2004年首次啟動并實施了用DCB處理支架內再狹窄的臨床研究方案。一項2006年的研究納入了52例植入裸金屬支架后發生支架內再狹窄(BMS-ISR)的患者，隨機分為紫杉醇涂層球囊組(PEB組，26例)和普通球囊組(26例)，主要臨床終點事件為6個月時隨訪造影晚期管腔丟失，次要終點為12個月時主要心血管不良事件,結果顯示PEB組療效均優于普通球囊組；進一步驗證發現，治療6個月時普通球囊組的再狹窄率顯著高于PEB組，治療5年時PEB組主要心血管不良事件發生率顯著低于普通球囊組，PEB組雙聯抗血小板治療僅需要1個月的時間，在5年隨訪期內未發生血栓事件，且PEB組靶病變血運重建沒有晚期追趕現象。研究證實DCB治療冠脈支架內再狹窄的療效至少與DES相當，耐受性良好，且不需要再次置入支架，且DCB的治療效果明顯優于普通球囊[16]。一項2013年的研究納入了402例患者，隨訪6～8個月觀察冠脈再狹窄程度(通過管腔直徑計算)，結果顯示DEB組療效并不遜色于紫杉醇洗脫支架組，并且在降低支架內再狹窄發生率方面優于單純球囊組[17]；一項2016年開展的研究也得出了類似的結論[18]。

以上研究證實了紫杉醇作為DCB涂層藥物的優勢。但紫杉醇有非靶向性的作用特點，延遲內皮愈合，仍會造成血栓形成的可能。紫杉醇載體分子是影響涂層穩定性的重要的因素。紫杉醇載體分子的作用是促進涂層的穩定性，促進紫杉醇在靶病灶的轉移和保留。目前臨床常用的載體不能長期、持續性地保留紫杉醇。因此，改進紫杉醇載體分子至關重要，有助于提高患者對藥物的耐受性和治療的成功率。角蛋白是一種新型的載體分子，能以時間依賴性的方式調節紫杉醇在病變動脈處的釋放，且角蛋白低濃度狀態下較高濃度狀態下釋放紫杉醇速度更快[19]。這在一定程度上增加了紫杉醇的溶解度及其在病變血管的滲透性。同時，探索新的既能抑制VSMC增殖和內膜增生，又不延遲內皮愈合的涂層藥物，成為DCB治療支架內再狹窄的新的舉措。然而，由于紫杉醇細胞毒性的機制、由涂層顆粒脫落引起的長期栓塞以及血管鈣化等問題，紫杉醇涂層球囊仍具有潛在的風險。

2.2 雷帕霉素 雷帕霉素是一種大環內酯類抗生素。細胞實驗研究發現雷帕霉素能夠抑制VSMC和內皮細胞的遷移和增殖；動物實驗以及臨床試驗研究證明雷帕霉素能夠減少血管損傷后內膜增殖并在一定程度上解決藥物作用于血管靶病變部位的濃度及時間問題，有效降低介入術后血管內出現再狹窄發生率。與紫杉醇相比，雷帕霉素具有獨特的細胞抑制作用，使其更安全，治療范圍更廣，具有抗炎作用。一項治療支架內再狹窄的臨床試驗結果顯示，雷帕霉素涂層球囊和紫杉醇涂層球囊在冠脈造影中6個月時晚期管腔丟失無差異[20]。制作雷帕霉素藥物涂層球囊，既發揮了藥物涂層球囊本身無金屬支架結構及炎癥反應少的特點，又能發揮雷帕霉素抗VSMC和平滑肌細胞增殖的作用。然而，由于雷帕霉素為低親脂性、組織吸收緩慢，因此難以黏附到球囊表面，涂層藥物技術難度高。目前實驗制備的雷帕霉素涂層球囊，載藥量為4 μg/mm，藥物涂層中的釋放藥物為雷帕霉素衍生物BA9，釋放藥物的載體為聚環氧乙烷。雷帕霉素涂層球囊與紫杉醇涂層球囊相比，藥物球囊組織吸收時間更短，藥物吸收效率和藥物釋放率更高。雷帕霉素獨特的細胞抑制效果使其應用更安全，治療范圍更廣，且具備抗炎效果。

2.3 苦參素、姜黃素 祖國醫學認為支架內再狹窄的重要病機為“痰、瘀、毒”。氧化苦參堿(苦參素)是苦參的活性成分，可通過人工合成獲得。中醫理論認為氧化苦參堿具有清熱解毒的功效，現代醫學研究表明苦參素具有抗炎、降血脂和改善血液流變性的作用[21]。有研究表明氧化苦參堿是以劑量依賴的方式抑制VSMC的增殖和凋亡，1 mg/mL的氧化苦參堿可以降低促炎因子(如IL-10、IL-13)水平，減緩動脈粥樣硬化(AS)的發生發展[22]。中藥單體苦參素可以顯著減輕血管再狹窄，減少新生內膜面積，增大血管腔面積[23]。研究者從姜科植物的根莖中提取到一種黃色色素為姜黃素，其具有化痰、活血化瘀的功效，現代醫學研究表明姜黃素具有抗炎、抗氧化、促細胞凋亡和防治血栓形成等藥理作用[24,25]。姜黃素對于改善損傷后的內皮功能作用更明顯，能有效促進球囊損傷后再內皮化[26～28]。

根據上述苦參素、姜黃素的抗炎、抗動脈粥樣硬化和抗平滑肌細胞增殖的藥理作用，學者們開始考慮將苦參素或姜黃素制作成DCB，用以治療支架內再狹窄。將藥物均勻涂層在球囊表面，通過導管輸送到病變位置，擴張球囊而釋放藥物，沒有聚合物的殘留。而制作中藥DCB主要有以下難點：①藥物劑量問題。有研究表明，用可降解高分子材料丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)作為載體，制作表面涂層姜黃素/PLGA，能夠抑制平滑肌細胞增殖，并且姜黃素濃度在10 μg/mL時，對平滑肌細胞的抑制率大于90%，在2.5～10 μg/mL范圍內藥物對平滑肌細胞的抑制作用呈劑量依賴關系，藥物濃度越大，抑制作用越強[29]。②合適載體的選擇。PEB選用的載體有碘普羅胺、尿素、蟲膠等，制作苦參素、姜黃素涂層球囊時，是否也能選用上述載體尚未可知，若能制備，則其安全性、有效性、藥物的生物利用度、藥物釋放率、藥物丟失率等還有待進一步研究。③涂覆工藝的選擇。現今藥物涂層技術主要包括微膠囊包覆技術、水凝膠涂層技術、無聚合物涂層技術、速釋涂層技術、生物黏附涂層技術以及多層涂層技術。由Speck和Scheller開發PACCOCATH 專利涂層技術將3 μg/mm2的紫杉醇被包埋在具有間隔碘普羅胺的生物可吸收基質中，而不是簡單地用藥物包被氣囊，該技術使涂層多孔，并有助于提高溶解度、增加接觸面積、將抗細胞增殖藥物有效釋放到靶病變血管處[30]。微型貯存池技術、細胞黏附技術使雷帕霉素包覆于球囊，第二代雷帕霉素涂層球囊Selution已被開發用于提供精確控制和持續藥物釋放。姜黃素和苦參素二者自身具有親脂性，若制作涂層球囊，選用何種涂層技術需進一步研究。④溶劑殘留量的問題。如果有較大濃度的溶劑滯留體內，可能會引起不良反應，造成對人體的損害。鑒于上述問題，苦參素、姜黃素DCB在制作和應用方面仍存在較大的困難，但根據苦參素、姜黃素的藥理作用及其本身親脂性，用作球囊涂層藥物理論上存在可能性。姜黃素和苦參素單獨或聯合使用能否作為DCB表面涂層藥物進而用于支架內再狹窄的治療，還有待時間的考證，但不失為一種新的思路和方法。

綜上所述，DCB技術在一定程度上解決了支架內再狹窄問題。現今球囊涂層藥物多為紫杉醇，可顯著降低支架內再狹窄發生率，但存在遲發性血栓形成的風險。雷帕霉素具有強大的抑制VSMC和平滑肌細胞增殖的功能，可以用于治療支架內再狹窄。在臨床試驗中雷帕霉素涂層球囊顯示出不劣于紫杉醇涂層球囊的結果。苦參素和姜黃素具有預防、治療支架內再狹窄的作用。制作苦參素、姜黃素等中藥涂層球囊，在載體選擇、藥物涂層工藝等方面需要更加深入的研究和驗證。