AP-1與腫瘤、自身免疫性疾病、哮喘、腎臟疾病關系的研究進展

史瓏,王向華，楊達勝

(新鄉醫學院第一附屬醫院，河南新鄉453100)

激活蛋白(AP-1)是一種堿性亮氨酸拉鏈蛋白[1]，由Jun(c-Jun、Jun-B、Jun-D)、Fos(c-Fos、Fos-B、Fra-1、Fra-2)、ATF(ATF2、ATF3、LRF1、B-ATF、JDP1、JDP2)和MAF(C-Maf、MafB、MafA、Maf)蛋白家族形成的同源或異源二聚體[2]。AP-1家族中研究最多和最主要的是Jun和Fos蛋白家族。AP-1是調節細胞增殖、分化和凋亡的關鍵轉錄因子[3]，作為基因轉錄啟動的分子開關，AP-1信號轉導通路可被細胞張力變化、電離作用、DNA損傷、氧化應激、紫外線照射、細菌及病毒感染等刺激激活，活化的AP-1與TPA反應元件(TRE)結合，促進多種炎癥因子(如IL-2、IL-8、TNF-α、TGF-β1、IFN-γ等)的表達，進而影響細胞的生理功能、參與某些疾病的發生。近年來研究表明，AP-1的活性失調與腫瘤、哮喘、自身免疫性疾病、腎臟疾病等多種疾病的發生、發展有關，現就AP-1與這些疾病的關系相關研究進展作一綜述。

1 AP-1與腫瘤的關系

AP-1家族成員c-Jun、c-Fos屬于編碼核蛋白的原癌基因，原癌基因的過度激活可導致細胞癌變。近年來研究表明，AP-1在前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、甲狀腺癌、結腸直腸癌、膠質母細胞瘤、霍奇金淋巴瘤、胃癌、淋巴瘤、胰腺癌、鼻咽癌等腫瘤中表達失調，促進細胞增殖，參與腫瘤的形成和發展過程。Elliott等[4]研究表明，Jun-D對前列腺癌細胞的增殖至關重要。敲除前列腺癌細胞中Jun-D表達可使細胞周期阻滯在G1期，同時伴隨著細胞周期蛋白D1、Ki67、cMYC表達降低，p21表達升高；而Jun-D的過度表達可顯著促進細胞增殖。該研究表明Jun-D是細胞周期進程的關鍵調節因子，抑制其靶基因表達可能是阻止前列腺癌發生、進展的有效途徑。另有研究表明，與癌旁組織相比，甲狀腺乳頭狀癌(PTC)組織中AP-1表達明顯升高，它與腫瘤的進展有關[5]。國內外研究表明，AP-1與子宮內膜癌的發生有關。在子宮內膜癌中，AP-1轉錄因子家族涉及細胞周期的調節。類固醇生成因子1和肝臟受體同源物1是性腺和腎上腺細胞中類固醇生成基因表達的調節因子，在子宮內膜癌細胞中表達，可與AP-1家族成員c-Jun和c-Fos轉錄結合，并促進子宮內膜癌細胞的增殖[6，7]。其他研究表明，與正常子宮內膜組織相比，子宮內膜癌中AP-1蛋白家族的c-Fos、Fra-2、Jun-B的表達水平明顯增高，且與子宮內膜癌的臨床病理特征和預后相關，如c-Jun陽性的腫瘤患者預后明顯差于c-Jun陰性者[8]。然而，c-Fos除了作為致癌基因外，還可能在某些腫瘤中發揮抑制腫瘤生長和促腫瘤細胞凋亡的作用[9，10]。最近研究表明，c-Fos蛋白可作為胃癌和結直腸癌的腫瘤抑制因子[9，10]；胃癌細胞上皮細胞中c-Fos表達缺失與腫瘤晚期淋巴結轉移、淋巴管浸潤和預后不良有關[8]。c-Fos對腫瘤抑制作用的確切機制及所涉及的途徑仍未明確。AP-1可作為腫瘤進展、轉移及預后的參考指標，抑制AP-1的表達可能是部分抗腫瘤藥物研制的新方向。

2 AP-1與自身免疫性疾病的關系

2.1 AP-1與類風濕關節炎(RA)的關系 RA是一種以細胞因子生成、滑膜組織增生和關節破壞為特征的慢性炎癥性疾病[11]。基質金屬蛋白酶(MMPs)、破骨細胞和滑膜間質細胞在類風濕關節炎發病中起重要作用[12]。其中， MMP-3是參與軟骨和骨侵蝕性變化的最重要的細胞因子之一。研究表明，在RA患者滑液(SF)中MMP-3表達增加可加重軟骨和骨侵蝕[13]。RA患者血清MMP-3水平高于骨關節炎(OA)患者，且與RA結構損傷的發展有關[14]。在小鼠模型中，膠原誘導的關節炎小鼠的關節組織和血清中MMP-3的表達顯著高于對照小鼠[15]。細胞因子、紫外線輻射和感染等刺激均可激活AP-1，AP-1可以調節MMPs的表達[16]。Jun蛋白激活信號在RA的發生發展中起著重要作用。有研究發現，JNK在RA患者的滑膜成纖維細胞中高度活化[11]。在膠原誘導的小鼠關節炎模型中，使用一種新的抑制劑可抑制滑膜成纖維細胞中Jun的表達，降低Jun靶基因膠原酶3的表達，減輕小鼠骨侵蝕癥狀[11，17]。c-Jun、c-Fos蛋白可通過影響RA滑膜組織參與疾病進展。c-Fos基因的表達已在類風濕關節炎患者滑膜中得到證實，c-Fos蛋白在類成纖維細胞中也有表達，而類成纖維細胞是RA滑膜中增殖細胞的主要組成部分。有學者認為，RA中的炎癥與損傷或感染無關，但與c-Fos的原位mRNA表達相關[18，19]。因此，c-Fos被認為是RA的一個治療靶點。研究表明，使用c-Fos特異性反義mRNA抑制c-Fos的表達，可抑制人類風濕滑膜成纖維細胞的增殖[18，19]。c-Jun和c-Fos有望作為評價RA嚴重程度的生物標志物。導致AP-1活化的信號通路相關分子也可作為未來RA治療的靶點。

2.2 AP-1與系統性紅斑狼瘡(SLE)的關系 SLE是一種慢性、異質性、炎癥性和多系統自身免疫性疾病。目前，關于AP-1與SLE的研究國內外均較少。國內學者發現活動期SLE患者外周血單個核細胞中AP-1表達顯著低于正常對照組，緩解期SLE患者與正常對照組相比差異無統計學意義，提示活動期SLE患者AP-1活性降低[20]。Oikonomidou等[21]對25例SLE患者和25例正常對照組外周血淋巴細胞中的AP-1活性進行檢測，也發現SLE患者c-Fos表達明顯降低。Kyttaris等[22]研究表明SLE患者的T細胞中AP-1表達降低，特別是c-Fos，認為c-Fos表達降低可能與環磷酸腺苷反應元件調節器的活性增加有關。

3 AP-1與哮喘的關系

支氣管哮喘是一種復雜的慢性炎癥性疾病，其特征為氣道炎癥、氣道重塑和氣道高反應性。AP-1家族成員在免疫系統的激活和細胞反應的控制中起重要作用。Th2是哮喘氣道炎癥的中心效應細胞[23]。AP-1可調節Th2細胞因子IL-4、IL-5和IL-13的表達[24]。國內李海燕等[25]對實驗性大鼠哮喘的模型進行研究發現，Jun-B表達抑制的哮喘組大鼠支氣管肺泡灌洗液中嗜酸粒細胞百分比和IL-5 mRNA表達顯著低于單純哮喘組，但仍高于正常對照組，表明抑制Jun-B的表達可降低IL-5 mRNA的表達，并減輕哮喘大鼠的慢性氣道炎癥。國外研究表明，AP-1的過度活化已被確定為哮喘中糖皮質激素抵抗的機制，原因為AP-1可與糖皮質激素反應元件(GRE)結合或增加糖皮質激素受體β(GRβ)與GRE結合位點而降低糖皮質激素的抗炎活性，導致糖皮質激素抵抗[26，27]。有學者研究表明，與激素敏感型哮喘相比，激素抵抗型哮喘患者JNK信號通路被激活，外周血單個核細胞和支氣管黏膜中AP-1的表達增高，且口服大劑量糖皮質激素后JNK信號通路活性和AP-1的表達并沒有降低，認為增加糖皮質激素用量并不能使AP-1的表達降低從而提高療效[28]。因此，抑制AP-1的表達可能是治療激素抵抗型哮喘的一個新方向。

4 AP-1與腎臟疾病的關系

4.1 AP-1與糖尿病腎病(DN)的關系 DN是糖尿病最常見和最嚴重的微血管并發癥之一，也是終末期腎病的主要原因。纖連蛋白(FN)是系膜外基質的主要成分之一，是DN的早期特征。在DN發生發展中起重要作用的基因表達受AP-1調節，且FN的合成也是由AP-1介導的。Nam等[29]對66例糖尿病患者和49例正常對照人群外周血單個核細胞中活性氧和氧化還原敏感轉錄因子水平進行觀察，發現糖尿病患者外周血單個核細胞中活性氧生成增加;活性氧可激活NF-κB和AP-1參與DN的發病，并增加了TGF-β1的表達。Lan等[30]研究表明，穿心蓮內酯可使高糖誘導的系膜細胞(MCs)增殖、FN表達顯著增加。暴露在高糖環境下的系膜細胞中c-Jun表達明顯增加，而穿心蓮內酯可抑制c-Jun表達，機制可能是穿心蓮內酯抑制AP-1與其在FN基因啟動子上的結合位點結合。以上數據表明穿心蓮內酯可通過抑制AP-1介導的信號途徑抑制高糖誘導的FN表達。

4.2 AP-1與腎病綜合征的關系 特發性腎病綜合征(INS)是最常見的腎小球疾病之一，在兒童期以微小病變型腎病(MCN)最為常見，其發病機制尚不清楚，研究認為與T細胞功能紊亂有關[31]。糖皮質激素是治療INS的有效藥物，然而，一部分患者雖然接受了糖皮質激素的治療，但仍有20%的INS患者不敏感，致病情遷延不愈，最終發展為終末期腎病。NF-κB、AP-1過度活化目前被認為是糖皮質激素抵抗的機制之一。Cao等[32]采用凝膠電泳遷移率競爭試驗法檢測了6例MCN患兒和6例健康對照者外周血單個核細胞中NF-κB、AP-1和GR的DNA結合能力，結果顯示，與對照組相比，MCN患兒基礎狀態和經佛波酯刺激后NF-κB和AP-1 DNA結合能力均顯著提高，GR DNA結合能力顯著降低，提示NF-κB、AP-1的異常激活和GR-DNA結合能力的降低可能與MCN的發病有關。甘衛華等[33]對原發性腎病綜合征患兒腎組織中AP-1的表達與激素耐藥和腎臟病理損害的相關性進行研究，結果顯示激素耐藥性腎病綜合征(SRNS)患兒腎組織中AP-1的表達明顯增強，并與腎臟病理損害程度呈正相關。喬麗等[34]研究也表明，SRNS腎組織中AP-1的表達明顯升高，提示AP-1表達升高可能是SRNS的發病原因之一。研究AP-1抑制劑可能是治療該病的新方法。

綜上所述，AP-1在腫瘤、自身免疫性疾病、哮喘、腎臟疾病的發生、發展中具有重要作用。在這些疾病患者AP-1的表達可以增高，也可能下降。AP-1的早期檢測有助于相關疾病的診斷、進展和復發的預測以及預后評估，而且通過抑制AP-1表達有望治療某些相關疾病。AP-1的檢測手段及AP-1的抑制劑將是未來研究的熱點。