神經(jīng)元特異性烯醇化酶、S100B蛋白在腦缺血損傷中的研究進展

袁曉帆，王建紅，王多姿，郭富強，△

(1.西南醫(yī)科大學臨床醫(yī)學院，四川 瀘州 646000；2.四川省醫(yī)學科學院·四川省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 成都 610072)

缺血性腦血管病是臨床工作中最為常見的腦血管疾病，由于其高致死率及致殘率而備受人們關注[1]。神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、S100B蛋白(S100B)是存在于神經(jīng)元或神經(jīng)膠質(zhì)細胞內(nèi)的蛋白酶[2]，當腦血流灌注量下降、腦組織細胞發(fā)生缺血缺氧時，可出現(xiàn)包括能量代謝障礙、氧化應激及炎癥反應、神經(jīng)遞質(zhì)功能紊亂等一系列病理生理變化，從而引起神經(jīng)元細胞變性脫失，膠質(zhì)細胞增生，血腦屏障破壞等損傷[3]。NSE、S100B由損傷的神經(jīng)細胞漏出后再通過受損的血腦屏障進入外周血液循環(huán)[4]，因此可在外周血液中檢測到其濃度的上升。除此之外，腦缺血缺氧亦可激活生理狀態(tài)下的NSE、S100B，進一步加劇血腦屏障的破壞以及增加腦組織對缺血缺氧的易感性，從而引起腦缺血缺氧后的二次傷害[5]。現(xiàn)將近年來NSE及S100B在缺血性腦損傷中的相關研究做一綜述，并為臨床尋找腦缺血再灌注損傷的生化標志物提供參考意義。

1 NSE、S100B的基本生物學特性

NSE是神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細胞所分泌的一種酸性蛋白酶，其主要功能是參與神經(jīng)細胞胞質(zhì)內(nèi)糖酵解過程[6]，由于腦細胞需要大量的耗糖耗氧來保證正常運行，故NSE對維持腦組織的生理功能必不可少。除此之外，它激活時可參與血腦屏障基膜的主要成分(如層粘連蛋白、纖粘蛋白等)的降解，破壞血腦屏障的連續(xù)性及完整性，從而引起血腦屏障的通透性升高[4，7]。神經(jīng)細胞損傷崩解以及血腦屏障通透性增加，是造成血清中NSE水平增高的主要原因。

S100B是一種酸性鈣結(jié)合蛋白，它主要存在于哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)的星形膠質(zhì)細胞和少突膠質(zhì)細胞中，是目前發(fā)現(xiàn)的S100家族中的主要成分[8]。在生理濃度時(納摩爾水平)具有營養(yǎng)神經(jīng)的作用，如維護神經(jīng)元的穩(wěn)定性、刺激軸突的生長、調(diào)節(jié)突觸的可塑性，以及促進神經(jīng)細胞的再生等等。然而，高水平(微摩爾水平)的S100B蛋白則具有神經(jīng)毒性作用[9，10]，它可通過降解細胞外基質(zhì)破壞細胞完整性，從而促進腦水腫的發(fā)生，以及產(chǎn)生炎癥反應介質(zhì)誘導活性氧化應激等方式促進神經(jīng)元及神經(jīng)細胞死亡或凋亡。

2 NSE、S100B作為缺血性腦損傷的生化標志物

腦缺血缺氧可直接或間接地引發(fā)一系列生化反應，從而導致許多神經(jīng)組織內(nèi)細胞和亞細胞結(jié)構(gòu)的繼發(fā)性損傷，所以盡早定量評估腦缺血的程度以及提前采取干預措施對于改善預后顯得尤為重要。

2.1 NSE與缺血性腦損傷的研究進展NSE作為缺血性腦損傷生化標志物已得到大多數(shù)研究者的認可，雖然不同研究中對于腦缺血梗死面積的測量、嚴重的程度的評估以及預后的衡量各異，但最終得出的結(jié)論大致相同。

Zaheer等[11]采用CT提示低密度區(qū)域進行腦缺血梗死面積大小的測量，結(jié)果顯示入院第一天NSE濃度與腦梗死面積大小成正相關，即腦梗死面積越大，NSE濃度越高。這與多數(shù)研究結(jié)果一致[12～15]。而Wunderlich等[16]利用頭顱核磁共振進行梗死面積測量后的結(jié)論也證實了腦梗死面積的大小與NSE的升降呈正相關，且卒中發(fā)生后24小時血清的NSE濃度與腦梗死面積大小關系最為密切。

Zaheer采用格拉斯哥昏迷量表(Glasgow Coma Scale，GCS)對腦梗死嚴重程度進行評估，結(jié)果提示患者血清NSE濃度與腦缺血嚴重程度呈負相關[11]。即低GCS分數(shù)的患者卻具有較高的NSE水平。而Pandey,Singh等[12，13]使用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIH Stroke Scale，NIHSS)作為衡量指標，觀察到無論是入院時血清NSE的數(shù)值還是入院后NSE的高峰值都與卒中嚴重程度相關。Wunderlich等[16]對腦梗死后不同時間點的NSE進行動態(tài)監(jiān)測，觀察到NSE在卒中后2～3小時達到高峰，12小時后逐漸下降，而后第5天為第二次高峰，同時相關性分析證實卒中后第4天NSE濃度與NHISS得分高低最為密切。除此之外，Kim等[14]認為第二個高峰可能與腦梗死后出血轉(zhuǎn)化有關。而González-García等[15]并未發(fā)現(xiàn)腦梗死嚴重程度與NSE存在聯(lián)系，將此結(jié)果歸因于采血時間點的差異所造成。

對于卒中后神經(jīng)功能預后的評估Zaheer采用改良Rankin評分(modified Rankin Scale，mRS)進行量化，結(jié)果提示入院第一天NSE濃度與卒中發(fā)生后30天神經(jīng)功能的預后顯著相關，且入院時NSE濃度越低，卒中預后越佳[11]。這與Brea等[17]對患者進行3個月隨訪觀察的結(jié)果相一致。Bharosay等[18]也認為在卒中后第7天的NSE 濃度與中風預后結(jié)局相關。Wunderlich等[16]在mRS基礎上加用巴氏量表(Barthel Index，BI)后觀察到卒中后第120小時NSE濃度與離院時BI評分相關；且腦梗死后第96小時NSE數(shù)值與第3個月mRS最為密切。González-García等[15]使用NIHSS評分發(fā)現(xiàn)NSE水平與第60天的預后也存在關聯(lián)，同時進行多變量回歸分析后得出NSE水平是影響神經(jīng)功能結(jié)局指標的獨立因素。

除此之外，C反應蛋白[12]、IL-10[13]等炎癥因子也影響了腦梗死的發(fā)生、嚴重程度以及結(jié)局指標的變化，因此從側(cè)面進一步證實腦梗死損傷后具有炎癥反應參與的病理生理機制。而Selakovic等[19]為排除血腦屏障對結(jié)果的影響，對腦梗死患者血清以及腦脊液均進行了NSE檢測分析，結(jié)果證實了無論是腦脊液中還是血清中NSE的濃度均與腦梗死體積、神經(jīng)功能缺損相關。

2.2 S100B與缺血性腦損傷的研究進展Yardan等[20]研究結(jié)果顯示，各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病(如腦梗死、多發(fā)性硬化、帕金森病、偏頭痛、蛛網(wǎng)膜下腔出血等)可通過不同的機制損傷腦組織，S100B作為回應被釋放到血液中，故其成為診斷以上各種疾病和評價神經(jīng)障礙預后的有力候選。Ye等[21]就血清中S100B含量與腦梗死患者的診斷及預后的相關性進行了薈萃分析，結(jié)果提示血清中S100B的水平與腦梗死患者的診斷、預后具有相關性，且梗死后S100B水平越高，預后越差。這與目前多數(shù)研究證實S100B可協(xié)助判斷腦梗死體積、神經(jīng)功能缺損、評估預后等方面的結(jié)果相一致[15，17，22]。Kaca-Oryńska等[22]認為S100B在預測腦梗死的發(fā)生比NSE更具有特異性，并且卒中發(fā)病后24小時內(nèi)采集樣本血清中S100B水平與神經(jīng)功能缺損程度和最終梗死體積密切相關。但Sel?uk等[23]并未發(fā)現(xiàn)S100B與腦梗死嚴重程度具有相關性。除此之外，不管是在動物模型還是臨床研究中，早期急劇升高的S100B可導致腦梗死后的出血轉(zhuǎn)化并發(fā)癥[24]，認為此現(xiàn)象與高水平的S100B破壞基底膜及血腦屏障的毒性作用有關。

3 NSE、S100B與腦缺血再灌注損傷中的研究進展

當腦組織發(fā)生缺血缺氧后血流再灌注時，可通過興奮性氨基酸、鈣離子超載、一氧化碳增加、氧化應激反應、炎癥反應等[25]機制介導細胞的損傷。

4 展望

就目前研究看來，NSE、S100B兩者作為神經(jīng)損傷標記物對于腦梗死面積、神經(jīng)功能的缺損以及預測預后等方面均具有參考價值，因此可通過血清或者腦脊液中NSE、S100B濃度的高低來側(cè)面反映神經(jīng)細胞的損害程度，將影像學難以量化的損傷進行定量分析；同時可通過其動態(tài)變化的數(shù)值來評價腦梗死溶栓、機械取栓及頸動脈支架置入后等治療方法的療效，監(jiān)測再灌注損傷的嚴重程度，并有可能用于篩選腦細胞保護藥物。但二者的檢測方法、臨床制定血清中的標準值以及手術后采血時間、濃度升高的頂峰時間和恢復正常標準的時間等尚需進一步研究探討，還需要更大樣本的、更精確設計的研究來為臨床制定合理治療方案提供依據(jù)。