成人非典型感染后急性腎小球腎炎2例報告

蒲 蕾，張 萍，李貴森

(四川省醫學科學院·四川省人民醫院腎臟內科，四川 成都 610072)

病例1，女，30歲。因“雙下肢水腫伴惡心，嘔吐1周”于2017年9月1日入院。既往史、個人史及家族史無特殊。查體：血壓(BP) 137/91 mmHg，心、肺及腹部查體無陽性體征，腎區無叩痛，雙下肢中度凹陷性水腫。實驗室檢查：血常規：血紅蛋白(HGB) 116 g/L，余正常；血生化：尿素氮(BUN) 8.08 mmol/L，肌酐(Crea) 148.9 μmol/L，血漿白蛋白(ALB) 29 g/L，余指標無異常。體液免疫：補體C3<0.181，抗“O”582 IU/ml，余指標正常。抗核抗體(ENA)譜及抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)陰性。小便常規：蛋白3+，紅細胞700個/μl，24小時尿蛋白定量：6.72 g/24 h和6.5 g/24 h。尿培養提示：大腸埃希氏菌感染。泌尿系彩超：右腎11.9 cm×5.2 cm，左腎12.8 cm×6.4 cm，皮髓分界清楚，雙腎血流灌注可。腎活檢病理：免疫熒光：C3++～+++ 毛細血管及節段系膜區塊狀沉積，IgG、IgM、IgA、C1q、κ、λ均陰性。 光鏡：見6個小球，球內細胞數增多，小球系膜細胞和基質輕至中度彌漫性增生，可見彌漫節段性內皮細胞增生，少數中性粒細胞浸潤，部分毛細血管腔狹窄或堵塞，節段系膜區可見嗜復紅蛋白沉積。腎小管上皮細胞顆粒變性，腎間質彌漫性水腫，少量淋巴及單核細胞浸潤。電鏡：系膜細胞和基質輕至中度增生伴節段性內皮細胞增生，上皮細胞足突廣泛融合伴微絨毛變性，未見確切電子致密物沉積。診斷：彌漫增生性腎小球腎炎伴C3沉積。給予抗細菌感染治療。門診隨訪半年，每月使用長效青霉素1次。患者C3水平、腎功能恢復正常，但持續存在蛋白尿及血尿，24小時尿蛋白定量仍升高。患者拒絕使用激素治療，于出院3月后加用雷公藤20 mg tid治療，經治療后尿蛋白定量明顯降低，見表1。

病例2，女，31歲。因“發熱13天，伴雙下肢水腫8天”于2017年12月8日入院。既往史、個人史及家族史無特殊。查體：BP 116/76 mmHg。心、肺及腹部查體無陽性體征，雙腎區叩痛，雙下肢中度凹陷性水腫。實驗室檢查：血常規：HGB 87 g/L，余正常；血沉：59 mm/min；血生化：BUN 14 mmol/L，Crea 241.3 μmol/L，ALB 26.2 g/L，余指標無異常。體液免疫：補體C3 0.273，抗“O”<49.7IU/ml，余指標正常。ENA及ANCA陰性。小便常規：蛋白3+，紅細胞1000個/μl，24小時尿蛋白定量：5.06 g/24 h和5.5 g/24 h。TOCH實驗：巨細胞病毒抗體(CMV-IgG)陽性，風疹病毒抗體(Ru-IgG)陽性，單純皰疹病毒1/2抗體(HSV1/2-IgG)陽性。EB病毒DNA(EBV-DNA)陽性。胸部CT檢查提示雙肺下葉，右肺中葉及左肺舌葉見斑片影及條片影，考慮炎變；泌尿系彩超：右腎11 cm×3.9 cm，左腎11.6 cm×4.9 cm，雙腎血流灌注可。腎臟活檢病理：免疫熒光：IgM+，C3++～+++ 毛細血管壁及節段系膜區粗顆粒狀及塊狀沉積，IgG，IgA，C1q，κ，λ均陰性。光鏡：可見10個小球，球內細胞數增多，小球系膜細胞和基質輕至中度彌漫性增生，可見彌漫球性或節段性內皮細胞增生，多數系膜區增寬，可見少量中性粒細胞浸潤，部分毛細血管腔狹窄或堵塞。腎小管上皮細胞空泡及顆粒變性，腎間質彌漫性水腫，部分炎細胞分布于靜脈周圍。電鏡：系膜細胞和基質中度增生，較多內皮細胞增生，節段內皮下可見少量塊狀電子致密物沉積，上皮細胞足突部分融合。診斷：彌漫性增生性腎小球腎炎伴C3沉積。給予抗細菌感染及抗病毒治療后，復查EBV-DNA病毒陰性，給予強的松35 mg qd抑制免疫治療。門診隨訪半年，患者補體C3水平恢復，腎功能恢復正常，尿蛋白定量正常，見表2。

表1 患者門診隨訪指標

NA：未做

表2 患者門診隨訪指標

NA：未做

討論感染后急性腎小球腎炎(postinfectious glomerulonephritis，PIGN)隨著社會經濟狀態及有效的抗生素的使用，在發達國家幾乎消失。在發展中國家兒童和成年人的發病率仍達到每年每百萬人200例[1]。與兒童患者不同的是，成人前驅感染的部位可以是呼吸道，也可以是泌尿道，甚至有些感染沒有明顯的臨床癥狀。現有的研究提示，導致感染后急性腎炎綜合征的病原除了鏈球菌以外，常見的病原菌還有，如表皮葡萄球菌，大腸桿菌，肺炎克雷伯菌等，以及一些病毒，真菌感染也可以導致感染后急性腎炎綜合征[2，3]。

典型的PIGN的臨床表現：肉眼或顯微鏡下血尿，蛋白尿，高血壓，水腫及不同程度的腎功能損害。報道的2例患者符合急性腎炎綜合征診斷，但均出現了大量蛋白尿伴低蛋白血癥的腎病綜合征表現，這是感染后急性腎炎綜合征不常見的臨床癥狀。導致這類臨床表現的原因，可能與所感染的病原有關，如人類細微病毒B19(HPVB19)感染的患者可以出現大量蛋白尿表現，這可能與其導致了腎臟足細胞病變有關[4，5]。報道的2例患者腎活檢的電鏡結果均提示上皮細胞足突的融合，提示有足細胞病變的存在。另外，由于病原體不同，導致不同的致腎臟病抗原蛋白產生，通過不同的循環免疫復合物或原位免疫復合物途徑，激活宿主自身特異性的免疫反應，引起不同的腎臟病理損害。因此不同的病原體感染可能導致急性腎炎綜合征患者表現有非典型的臨床癥狀[3]。病例1雖然有抗“O”的高滴度，提示鏈球菌感染，但同時合并大腸桿菌導致的尿路感染，不能完全排除該細菌在疾病過程中的參與。病例2有呼吸道感染的證據，僅有EBV-DNA的陽性，因為無法檢測EBVIgM，也不能肯定EBV的現癥感染。無法檢測如HPVB19這類的病原。

經典的PIGN病理表現為彌漫性毛細血管內增生性腎小球腎炎，在嚴重的病例中，可以出現毛細血管外的增生，一般不超過50%的腎小球。免疫熒光總是有C3沉積，早期病例也通常有IgG的沉積。電鏡下表現為基底膜上皮側的電子致密物沉積，常呈“駝峰狀”，后期隨著上皮下沉積的減少，可以出現系膜區的沉積[3，6]。2例患者腎臟活檢結果中光鏡表現并不是典型的毛細血管內增生性腎小球腎炎，均存在彌漫的毛細血管外系膜細胞及基質輕至中度增生。電鏡均未發現上皮下“駝峰狀”的電子致密物沉積，且都出現了上皮細胞足突的融合，表現有足細胞的損傷。這些病理表現可能提示了非鏈球菌的其他病原感染。Sethi等對“非典型”感染后急性腎小球腎炎(atypical postinfectious glomerulonephritis，aPIGN)的病理表現進行了總結，與PIGN不同的是，aPIGN其免疫熒光通常沒有免疫球蛋白的沉積，如有，僅僅出現IgG弱陽性。且電鏡下，可以出現大量的系膜區及內皮下的電子致密物沉積，而PIGN很少出現[7]。這樣的表現在2例中有不同程度的體現，這種不典型表現被認為是同補體替代途徑的異常有關。另有關于PIGN的報道，由于患者持續的低補體血癥及大量蛋白尿，3月后重復腎活檢證實患者腎臟病變符合C3腎病表現[8]。因此，病理提示有非典型病理表現的PIGN時，應注意與C3腎病鑒別[3，9]。需要隨訪患者血清C3水平的恢復情況，如有C3的延遲恢復，或持續有尿檢異常，必要時應做重復腎活檢。

隨訪發現病例1的C3在發病后8周內恢復正常，但有持續的血尿及蛋白尿，提示轉入慢性腎小球腎炎。與兒童患者不同，成人PIGN往往成進行性發展，僅40%～50%患者可完全恢復，有超過10%的患者會持續存在活動性的尿沉渣，腎性高血壓，進展為慢性腎小球腎炎[10，11]。一項研究分析了11例“非典型”感染后腎小球腎炎患者，11例患者均存在持續的蛋白尿及血尿，僅有7例患者有低C3表現，補體替代途徑評價發現11例患者中有10例患者存在補體的自身抗體或補體基因的突變，因此即使患者在8周內C3水平恢復正常，補體替代途徑的異常仍可能是這些患者持續存在血尿和蛋白尿的原因[7]。2例患者均使用了免疫抑制藥物治療使病情得到緩解，不同與常規的PIGN治療和病情的轉歸。該類患者需長期隨訪C3水平，有條件應該對患者的補體替代途徑進行評價。

本報道中的2例均為成年患者，診斷感染后急性腎小球腎炎明確。但2例的臨床過程及病理結果又有不典型的表現，如感染的病原不肯定，有病例出現了持續的血尿蛋白尿，病理的表現雖為增殖性的腎小球腎炎，但免疫熒光及電子致密物沉積的部位為“非典型”表現。這些均提示這類患者可能存在有不同于典型感染后腎小球腎炎的發病機制及臨床預后，有條件時應篩查更多可能的感染病原，并對補體替代途徑等進行評價，長期隨訪觀察，及時調整治療策略。