白三烯受體拮抗劑聯合白芍總苷治療輕度紫癜性腎炎的臨床研究

王一鳴，程 燕

(成都市第二人民醫院皮膚科，四川 成都 610017)

紫癜性腎炎(Henoch-Sch?nlein Purpura nephritis，HSPN)是一種兒童常見的繼發性腎小球疾病，在腎臟類疾病中，HSPN位列第三，常造成患兒出現終末期腎臟病[1，2]。近幾年研究認為，白三烯在HSP的病理生理及疾病進程中起著重要作用，研究白三烯在小血管炎的免疫反應過程中的作用機制，從而減緩HSPN的發生發展具有重要意義，而孟魯司特是一種有效的特異性半胱氨酸白三烯(Cys LTS)受體拮抗劑，對小血管炎尤其是HSPN是否有效。白芍總苷(TGP)具有抗炎免疫調節作用，可以抑制白三烯、前列腺素E2等多種細胞因子的釋放。本研究利用白三烯受體拮抗劑孟魯司特聯合TGP對HSPN患兒進行治療，探究藥物的聯合使用在治療和預防HSPN疾病中的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料本院2017年1月至2018年12月于我科門診就診的100例患兒，其中男50例，女50例，年齡6～14歲，病程2天至6個月。納入標準：①HSPN診斷標準參照2016年中華醫學會兒科分會腎臟學組制定的《紫癜性腎炎診治循證指南》[3]。②輕度紫癜性腎炎符合微量蛋白尿診斷。微量蛋白尿標準：24 h尿蛋白排泄量30～300 mg/24 h；小兒尿中蛋白量各年齡組正常上限值如下：2～12月155 mg/24 h，3～4歲140 mg/24 h，4～10歲190 mg/24 h，10～16歲250 mg/24 h。③肝、腎功能正常；④未曾使用糖皮質激素及免疫抑制劑。排除標準：①入院前曾使用糖皮質激素、免疫抑制劑及非甾體抗炎藥等藥物治療；②并發嚴重腎功能不全或泌尿系統、消化系統或其他血液系統疾病者。根據數字表隨機分組方法將所有患兒隨機分為對照組50例和試驗組50例。兩組患兒在年齡、性別、體質量的差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。符合醫學倫理學要求。

1.2 治療方法在對兩組病例均采取常規治療(白芍總苷膠囊、復方甘草酸苷片、葡萄糖酸鈣、維生素C、蘆丁)的情況下，試驗組另給孟魯司特(用法：<2歲患兒給予 2 mg/d，2～5 歲 4 mg/d，6～10歲 5 mg/d，>10歲10 mg/d，均在每晚睡前給予1次口服，治療7 d 為1個療程)。

1.3 觀察指標對兩組病例治療前以及治療后2、4、6月血清白三烯B4(LTB4)、尿微量白蛋白(mAlb)、尿β2微球蛋白及血清β2微球蛋白的變化情況分別進行觀察。血清LTB4和血清β2微球蛋白采用ELISA法，尿微量白蛋白和尿β2微球蛋白采用免疫比濁法?；純褐委熐啊⒅委?、14、28 d及2月均行血、尿、大便三大常規檢查，同時對患兒的皮損、腹痛、關節痛的情況進行觀察。結合以上資料評估患兒治療前后臨床病情。正常指標為：尿蛋白定性陰性、紅細胞小于3個/HP。療效評價[4]：有效：用藥14 d臨床癥狀和體征好轉，皮疹完全消失，治療后尿紅細胞及(或)尿蛋白較治療前減輕為有效；無效：用藥28 d皮疹不消退，且有反復，治療前后尿紅細胞及(或)尿蛋白無變化為無效。臨床治愈：用藥28 d臨床癥狀和體征好轉，皮疹完全消失，治療后尿紅細胞及(或)尿蛋白完全正常。觀察兩組患兒治療前、治療后2、4、6個月血清LTB4和血清β2微球蛋白、尿微量白蛋白和尿β2微球蛋白水平變化情況

1.4 統計學方法統計分析軟件利用SPSS 17.0版本，卡方檢驗應用于計數資料，計量資料比較采用重復測量數據的方差分析及LSD-t檢驗。P< 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后血液檢測指標比較兩組患兒在治療后2、4、6個月檢測血清LTB4和血清β2微球蛋白水平比治療前降低，且試驗組下降程度較對照組更顯著，兩組比較差異有統計學意義(P< 0.05)。

表1 兩組患兒血清LTB4檢測結果比較 (pg/ml)

2.2 兩組治療前后尿液指標比較兩組患兒在治療后2、4、6個月檢測尿微量白蛋白及尿β2微球蛋白水平較治療前降低，且試驗組下降程度更加顯著，兩組比較差異有統計學意義 (P< 0.05)。

3 討論

HSPN是由過敏性紫癜的血管炎性反應使腎臟受累所致，是最常見的繼發性腎小球腎炎。過敏性紫癜常和藥物過敏、感染等誘因相關[5]，在兒童中具有較高的發病率，常常遷延不愈、反復發作。De Almeide等[6]研究表明，HSP患者中10%～15%會出現腎臟受損。Borawski等[7]發現HSP患者的腎臟病理活檢發現100%的HSP患者都具有不同程度的

表3 兩組患兒尿檢測結果比較 (μg/ml)

腎臟損傷。因此，避免HSP患者出現HSPN是治療的關鍵所在。重型HSPN通常采用激素、免疫抑制劑等治療，而輕型HSPN則因使用普通藥物療效欠佳，使用激素、免疫抑制劑又過度治療，面臨兩難的境地，如何能既有效治療輕度紫癜性腎炎，又盡可能減少不良反應成為亟待解決的問題。

白三烯(LTs)由肥大細胞、嗜酸性粒細胞等炎性細胞產生，能有效改善微靜脈和毛細血管的通透性，引起局部水腫，能對多種炎性細胞和免疫效應細胞尤其是中性粒細胞產生強烈的趨化作用，能釋放大量炎性因子，從而引起微小血管產生壞死性炎癥反應。近年來研究發現，LTs在HSP的發生機制中起著重要作用，與HSP的發生具有密切關聯，LTs刺激腎小球血管平滑肌及系膜細胞致其收縮，導致腎臟供血不足、腎小球過濾率降低，從而調節腎小球結構和功能。LTs有很多亞型，其中 LTB4是最強的細胞趨化劑之一，可引起血管內皮細胞損傷。Cys LTs常由IL-3刺激嗜堿粒細胞產生，在微小血管炎疾病的發生發展中起著重要作用，與HSP腎臟是否受累相關，原因可能在于LTD4及LTC4刺激系膜細胞后，出現細胞收縮，改善了微血管及小血管的通透性，同時LTC4導致腎小球濾過率、腎小球超濾系數以及腎血流量的明顯降低。有研究表明，HSP患兒在急性發病期間，LTB4的水平顯著升高，在恢復期則明顯下降[8]，而另有研究發現HSPN患兒的尿液中LTE4與腎臟受累程度相關。白三烯受體拮抗劑孟魯司特能阻斷LTs與其受體相結合，降低血管壁通透性，從而減少炎細胞浸潤，縮短HSP的病程，保護腎功能，并有減輕HSP關節癥狀的作用。孟魯司特一方面對HSP患兒的腎臟起保護作用，另外也可以使HSP患兒的臨床病癥得到緩解[9]。

TGP為白芍中提取的有效成分，具有抗炎、抗氧化及免疫調節等作用[10]，目前已廣泛應用于系統性紅斑狼瘡、慢性蕁麻疹、濕疹和銀屑病等疾病的治療中。利用TGP治療HSP，其作用機理可能在于TGP能抑制自身免疫反應，促進抑制性Th2細胞增生、調節細胞因子(TNF-α、LTs、IL-1β等)、抑制血小板聚集、改善血液流變性，從而降低炎癥產生的病理損傷、減少血栓栓塞性并發癥的發作、減輕血液高凝，使疾病發作期的臨床癥狀得到緩解。

本研究在綜合治療的基礎上選取TGP和LTs拮抗劑孟魯司特鈉聯合使用，治療兒童輕度HSPN，結果表明，試驗組的好轉率與治愈率均高于對照組；且試驗組治療后血清LTB4和血清β2微球蛋白、尿微量白蛋白和尿β2微球蛋白水平較對照組降低更明顯。但97%HSP患兒的腎損害發生在起病的6個月以內[11]，需要隨訪5年，本研究的病例數尚較少，有待擴大病例數進一步探討。