利伐沙班與低分子肝素鈉預(yù)防肝膽外科腹腔鏡手術(shù)后深靜脈血栓形成的臨床研究

鄧天芝，龍洪航，陳曉梅，張瑞燕

(成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院肝膽外科，四川 成都 610500；2.廣東省中山市小欖人民醫(yī)院普外二區(qū)，廣東 中山 528415)

下肢深靜脈血栓(deep venous thrombosis，DVT)主要是由于血液在深靜脈內(nèi)發(fā)生不正常凝結(jié)，堵塞靜脈腔，導(dǎo)致下肢靜脈回流發(fā)生障礙，如不及時(shí)治療，可導(dǎo)致肺栓塞[1]。腹腔鏡手術(shù)由于創(chuàng)傷小、術(shù)后恢復(fù)快等優(yōu)點(diǎn)已成為臨床肝膽外科手術(shù)常用的手術(shù)方式[2]。目前，腹腔鏡手術(shù)對(duì)于患者DVT的影響仍然存有爭(zhēng)議，部分學(xué)者認(rèn)為腹腔鏡手術(shù)術(shù)中應(yīng)激創(chuàng)傷小，患者術(shù)后恢復(fù)快，有利于早期下床活動(dòng)，可有效避免DVT[3]；而另外一部分學(xué)者認(rèn)為術(shù)中的CO2氣腹可能會(huì)引起下肢靜脈血流變緩，淤滯，導(dǎo)致患者血栓前狀態(tài)，誘發(fā)DVT[4]。目前，關(guān)于腹腔鏡手術(shù)是否會(huì)更易激活患者凝血功能、誘發(fā) DVT 存在爭(zhēng)議。針對(duì)骨科，腹部手術(shù)之后DVT的發(fā)生，臨床通常使用低分子肝素加以預(yù)防，但該藥物在臨床使用中常常伴有皮膚瘀點(diǎn)、局部疼痛和皮下血腫[5]，甚至出現(xiàn)肝素依賴性血小板減少癥等諸多不良反應(yīng)[6]。利伐沙班是具有高度生物利用度的Xa因子抑制劑，它具有劑量可以固定，安全性比較高，起效快速，并且無(wú)需特定手段監(jiān)測(cè)等優(yōu)點(diǎn)，是更加高效的抗凝藥物[7]。利伐沙班用于用于骨盆手術(shù)后預(yù)防DVT研究較多，但是針對(duì)肝膽外科腹腔鏡手術(shù)后人群應(yīng)用利伐沙班預(yù)防DVT的有效性和安全性方面的研究還很少。本研究探討比較利伐沙班和低分子肝素預(yù)防肝膽外科腹腔鏡手術(shù)后DVT形成中的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2014年1月至2017年2月在我院因肝膽外科疾病接受腹腔鏡擇期手術(shù)的患者118例，年齡40～79歲。納入標(biāo)準(zhǔn)： ①均為肝膽外科行腹腔鏡手術(shù)患者； ②入組患者年齡在 40～79歲； ③沒(méi)有精神功能以及智力方面障礙，能夠遵醫(yī)囑按時(shí)服藥； 排除標(biāo)準(zhǔn)： ①患者年齡> 79歲或< 40歲； ②合并心腦血管疾病等患者； ③過(guò)去長(zhǎng)期使用相關(guān)抗凝藥物或者存在明顯出血傾向患者； ④對(duì)利伐沙班或低分子肝素存在禁忌證或過(guò)敏史者； ⑤癲癇、妊娠或哺乳期婦女。術(shù)前均具有1個(gè)及以上高危因素，高危因素包含：年齡>45歲、糖尿病、高血壓病、高脂血癥、心臟病、下肢靜脈曲張、肥胖、吸煙、既往有血栓栓塞疾病史等[8]。按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和研究組，對(duì)照組(低分子肝素鈉組)59例，其中男35例，女24例，年齡40～77歲[(55.19 ± 10.25) 歲]； 研究組(利伐他班組)59例，男34例，女25例，年齡41～79歲[(56.57 ± 13.67)歲]，研究組，腹腔鏡肝葉切除術(shù)例21(35.6%)、腹腔鏡膽囊切除術(shù)28例(47.4%)、腹腔鏡脾切除術(shù)10例(16.9%)。對(duì)照組分別為腹腔鏡肝葉切除術(shù)24例(40.7%)、腹腔鏡膽囊切除術(shù)26例(44%)、腹腔鏡脾切除術(shù)9例(15.3%)，兩組患者年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、手術(shù)術(shù)式等基線資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)。所有患者均采用全身麻醉(氣管插管)，術(shù)后均常規(guī)安置腹腔引流管。本研究均簽署患者知情同意書(shū)，并且經(jīng)我院倫理委員會(huì)審查后批準(zhǔn)。

1.2 方法所有患者排除嚴(yán)重肝腎功能損害，均在完善術(shù)前相關(guān)檢查和術(shù)前準(zhǔn)備后由有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師在全身麻醉下進(jìn)行手術(shù)。術(shù)后均常規(guī)給予制動(dòng)、抗生素預(yù)防感染，補(bǔ)液等常規(guī)治療。研究組：患者術(shù)后12小時(shí)給予利伐沙班(商品名：拜瑞妥，拜耳醫(yī)藥公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20100465，規(guī)格： 10 mg×5片)口服qd治療，每次10 mg，連續(xù)服用7 d。對(duì)照組：患者術(shù)后 10 h 便給予低分子肝素鈣注射液(速碧林，法國(guó)葛蘭素史克，規(guī)格：0.4 ml∶4100 AXaIU，注冊(cè)證號(hào)：J20130168)100 IU，皮下注射，每日 1次，連用7 d。

1.3 療效評(píng)價(jià)① DVT 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[3]： 患肢突然出現(xiàn)脹痛或者劇痛，股三角區(qū)或小腿伴有明顯的壓痛； 患肢出現(xiàn)大面積的淺靜脈曲張；患肢皮膚逐漸表現(xiàn)為暗紅色，溫度也逐漸上升； 患肢出現(xiàn)廣泛性腫脹的現(xiàn)象；通過(guò)靜脈血流圖、超聲多普勒和靜脈造影等可以進(jìn)行確診； 有直腿伸踝試驗(yàn)(Homan征)陽(yáng)性，壓迫腓腸試驗(yàn)(Neuhof征)陽(yáng)性。②血常規(guī)和凝血功能： 測(cè)定血漿D-二聚體值(D-dimer)，凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)IB)和血小板計(jì)數(shù)(platelet count，PLT)。在手術(shù)前和治療后7天分別測(cè)定 1 次。③ 雙下肢的靜脈超聲檢測(cè)：采用B超對(duì)患者行雙下肢深靜脈(肌間靜脈叢，腓靜脈，腘靜脈，脛前、脛后靜脈，股深、淺靜脈)進(jìn)行檢查，以明確有無(wú)DVT形成，并記錄患者有無(wú)下肢疼痛、腓腸肌壓性疼痛等癥狀。⑤存在皮下血腫、切口滲血、皮下瘀斑等非嚴(yán)重出血事件。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法所有數(shù)據(jù)采用 SPSS 19.0 軟件進(jìn)行分析和處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以%表示，采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。P< 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者術(shù)后 DVT發(fā)生率比較研究組DVT 發(fā)生率1.7%(1/59)，對(duì)照組DVT 發(fā)生率3.4%(2/59)，兩組患者DVT 發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.309，P> 0.05)。

2.2 兩組患者凝血指標(biāo)及D-二聚體水平比較兩組患者治療前后血小板計(jì)數(shù)、APTT時(shí)間、PT時(shí)間、纖維蛋白原，血漿D-二聚體數(shù)值比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組術(shù)前術(shù)后兩組凝血指標(biāo)及D-二聚體變化比較

2.3 出血事件發(fā)生率兩組患者均未發(fā)生嚴(yán)重出血事件。發(fā)生輕微出血事件：對(duì)照組4例(7%)，其中皮下淤斑3例，觀察后逐漸減輕，未給予特殊治療；傷口內(nèi)形成小范圍血腫1例。研究組發(fā)生出血事件3例，其中皮下淤斑2例，傷口內(nèi)血腫1例。兩組病例均無(wú)鼻出血、牙齦出血、消化道出血、肉眼血尿等。兩組患者出血事件發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.152，P> 0.05)。

3 討論

DVT是由機(jī)體血液凝結(jié)異常，導(dǎo)致靜脈血無(wú)法正?；亓饕l(fā)的疾病，臨床癥狀主要表現(xiàn)為下肢突然腫脹并伴有下肢的疼痛不適等[9]。若未進(jìn)行有效的干預(yù)治療，可能誘發(fā)肺栓塞(pulmonary embolism，PE)等嚴(yán)重并發(fā)癥，甚至危及患者生命[10]。目前預(yù)防DVT的發(fā)生是臨床上比較棘手的問(wèn)題，尤其是針對(duì)手術(shù)后發(fā)生DVT的患者[11]。近年來(lái)，隨著腹腔鏡設(shè)備和微創(chuàng)技術(shù)的快速發(fā)展，已經(jīng)成為諸多外科手術(shù)的首選方法，但是由于多種因素的影響，患者在圍術(shù)期依然存在DVT形成的高危因素。一項(xiàng)國(guó)外的前瞻性研究顯示，腹腔鏡脾臟切除術(shù)后門靜脈系統(tǒng)發(fā)生血栓的概率超過(guò)50%[12]。國(guó)內(nèi)陳鋒等研究也認(rèn)為腹腔鏡手術(shù)后下肢 DVT 具有一定的發(fā)病率，DVT 的發(fā)生與多種因素有關(guān)，應(yīng)針對(duì) DVT 的相關(guān)危險(xiǎn)因素，制定有效的預(yù)防措施，以降低腹腔鏡手術(shù)后DVT 發(fā)生率[3]。

利伐沙班可以高度選擇性和競(jìng)爭(zhēng)性的與Ⅹa因子活性位點(diǎn)結(jié)合，這種可逆性的結(jié)合可以中斷凝血過(guò)程中的內(nèi)源性和外源性兩種途徑，抑制凝血酶的產(chǎn)生和血栓的形成[13，14]。利伐沙班應(yīng)用較為簡(jiǎn)單，包括了起效迅速，雙通道代謝，特別是不需要進(jìn)行常規(guī)凝血指標(biāo)監(jiān)測(cè)，也不受飲食的限制，沒(méi)有其他抗凝藥物所謂的反跳和抵消作用，并且服用后立即快速起效，術(shù)前不需要專門的橋接抗凝[15]。低分子肝素是由普通肝素解聚制備而成的一類分子量較低的肝素，是新一代肝素類抗凝、抗血栓藥物，首先被用于不穩(wěn)定性心絞痛，后被廣泛用于各類動(dòng)靜脈血栓栓塞性疾病中高凝狀態(tài)的預(yù)防和抗凝治療[16]。但從來(lái)自于骨科髖關(guān)節(jié)手術(shù)的大量文獻(xiàn)報(bào)道來(lái)看，利伐他班與低分子肝素相比不良反應(yīng)更少[17]。

本研究發(fā)現(xiàn)低分子肝素組下肢DVT的發(fā)生率3.4%(2/59)，利伐沙班組發(fā)生率僅為1.7%(1/59)，兩組患者深靜脈血栓發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。一方面，表明低分子肝素與利伐沙班預(yù)防DVT的療效相當(dāng)。另一方面，對(duì)比國(guó)內(nèi)外關(guān)于腹腔鏡術(shù)后DVT發(fā)生率4%～50%[3，16，18]，說(shuō)明本研究中低分子肝素與利伐沙班預(yù)防脈血栓的效果較好。本研究還發(fā)現(xiàn)兩組患者治療前后PLT計(jì)數(shù)、APTT時(shí)間、PT時(shí)間、FIB，血漿D-二聚體比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但以上血液檢測(cè)結(jié)果均為術(shù)后一周獲得，可能存在偏倚，缺少術(shù)后2～3周檢查結(jié)果。來(lái)自骨科髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后利伐他班預(yù)防DVT的研究來(lái)看，凝血時(shí)間縮短主要集中在治療后10～14天后[19]。但也有文獻(xiàn)報(bào)道經(jīng)利伐他班治療后，凝血指標(biāo)及D-二聚體均未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[20]。在藥物安全性方面，兩組患者均未發(fā)生嚴(yán)重出血事件。輕微出血事件：低分子肝素組4例(3.4%)，其中皮下淤斑3例；切口內(nèi)血腫形成1例。利伐他班組(1.7%)發(fā)生3例，其中皮下淤斑2例，切口血腫1例。兩組病例均無(wú)牙齦出血、便血或咯血。利伐他班用于預(yù)防腹腔鏡術(shù)后DVT形成具有較好的安全性。

綜上所述，利伐沙班與低分子肝素鈣均能夠預(yù)防肝膽外科腹腔鏡手術(shù)后 DVT的形成；且不會(huì)增加不良反應(yīng)，特別是出血事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。但本研究的樣本量較小，所得結(jié)論具有一定局限性，需要多中心，大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)進(jìn)一步研究論證。