西達本胺聯合氟達拉濱治療復發急性淋巴細胞白血病的療效及安全性分析

章 嘉，任伶俐，龔小琴，王 琿

(1.川北醫學院附屬醫院血液內科，四川 南充 637000；2.四川省蓬安縣婦幼保健院，四川 南充 637800)

急性淋巴細胞白血病是一種最常見的致命疾病[1]，大部分患者經臨床治療后會出現耐藥性和疾病復發，使其生存受到嚴重影響[2]，因此需采用新的化療藥物以及組合全面加強治療。氟達拉濱是阿糖腺苷的氟化核苷酸類似物，對腫瘤、慢性或急性淋巴細胞白血病有較好的治療效果，但是文獻報道其對人體的毒副作用也十分明顯[3]。西達本胺是中國首次自主研發的亞型選擇性組蛋白去乙酰化酶抑制劑，被普遍應用于復發及難治性外周T細胞淋巴瘤的臨床治療中[4]，關于其在復發急性淋巴細胞白血病中的應用還未見報道。本研究就西達本胺聯合氟達拉濱治療復發急性淋巴細胞白血病的療效及安全性進行相關分析，以期發現合適的臨床用藥方案來提高患者預后，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料2013年1月至2015年1月我院治療的124例復發急性淋巴細胞白血病患者。納入標準：①符合《急性白血病的WHO最新分類診斷標準》[5]中關于復發急性淋巴細胞白血病診斷標準；②具有閱讀和理解能力；③患者和家屬知曉治療過程并自愿參與配合。排除標準：①妊娠、哺乳期婦女；②對治療藥物過敏者；③合并有其他重大疾病者。根據隨機數字表法分為對照組和觀察組各62例，對照組男35例，女27例；年齡25～58歲[(36.35±6.34)歲]；病程2～60月[(11.23±2.17)月]；難治性10例；首次復發32例，2次復發25例，3次復發5例。觀察組男32例，女30例；年齡23～57歲[(35.96±6.86)歲]；病程1～62月[(11.74±2.78)月]；難治性8例；首次復發30例，2次復發28例，3次復發4例。兩組性別、年齡、病程等一般資料比較，差異無統計學意義(P> 0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法對照組單獨使用氟達拉濱治療，每周一至周五靜脈注射氟達拉濱(生產企業：重慶萊美藥業股份有限公司；規格：50 mg；批準文號：國藥準字H20059418)30 mg/(m2·d)，4 w為一個周期。觀察組在對照組基礎上聯合服用西達本胺(生產企業：深圳微芯生物科技股份有限公司；規格：5 mg/片，批準文號：國藥準字H20140129)，30 mg/次，2次/周，共服用1個療程(2 w)。

1.3 檢測方法于治療前、治療1個周期時常規采集兩組患者晨起空腹靜脈血5 ml(非抗凝)，按照試劑盒使用說明書，采用比色法檢測血清乳酸脫氨酶(LDH)水平，采用酶法測定腺甙脫氨酶(ADA)水平。

1.4 評估標準

1.4.1療效評估標準 參考《中國成人急性淋巴細胞白血病診斷與治療指南(2016年版)》[6]。完全緩解(CR)：外周血無原始細胞，無髓外白血病；骨髓三系造血恢復，原始細胞<5%；外周血中性粒細胞>1.0×109/L；外周血血小板>100×109/L；4w內未復發。部分緩解(PR)：外周血中性粒細胞<1.0×109/L和(或)外周血血小板<100×109/L，其他同CR；未緩解(NR)：不滿足CR和PR的均為NR。總有效(OR)率=(CR+PR)例數/總例數×100%。

1.4.2生存質量評估標準 采用世界衛生組織生存質量測定量表簡表(WHOQOL-BREF)[7]對兩組患者生存質量進行評估。該量表包括生存質量主觀感覺、健康狀況主觀感覺、生理、心理、社會關系和環境6個方面共26個條目，分數越高表明患者此方面生存質量越好。

1.5 觀察指標對比兩組患者治療1個周期后療效，治療前、治療1個周期時血清生化標志物(LDH、ADA)、生存質量(WHOQOL-BREF)，隨訪3年記錄兩組患者復發率、生存率以及整個治療期間兩組患者出現的毒副作用及其發生率。

1.6 統計學方法運用SPSS 19.0統計學軟件分析數據。計量資料滿足正態性且兩組間方差齊，組間比較采用t檢驗，不滿足則采用非參數Mann-WhitneyU檢驗；計數資料比較采用卡方檢驗；等級資料比較采用Mann-WhitneyU檢驗。P< 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組療效比較觀察組和對照組中均有2例因為在化療1個周期內死亡而未能評價療效。余下患者進行療效評價發現治療1個周期后，觀察組OR率及療效均高于對照組(P< 0.05)，見表1。

表1 兩組治療后療效比較 [n(%)]

2.2 兩組血清生化標志物比較與治療前比較，治療1個周期兩組血清LDH、ADA均下降，且觀察組較對照組變化更顯著(P< 0.05)。見表2。

2.3 兩組生存質量比較與治療前比較，治療1個周期兩組WHOQOL-BREF評分均升高，且觀察組較對照組變化更顯著(P< 0.05)。見表3。

2.4 兩組遠期復發率和生存率比較術后1年隨訪，兩組均無失訪病例；術后3年隨訪，觀察組有4例(6.67%)失訪，對照組有3例(5.00%)失訪，兩組失訪率比較，差異無統計學意義(χ2=0.152，P= 0.697)。觀察組1年復發率和3年復發率均低于對照組，而1年生存率和3年生存率均高于對照組(P< 0.05)，見表4。

2.5 兩組不良反應發生情況比較治療期間，兩組不良反應比較差異無統計學意義(P> 0.05)，大部分患者停藥或經支持治療后毒副作用減緩，見表5。

表2 兩組血清生化標志物比較 (U/L)

*與對照組比較，P< 0.05

表3 兩組患者生存質量比較 (分)

*與對照組比較，P< 0.05

表4 兩組患者遠期復發率和生存率比較 [n(%)]

表5 兩組不良反應發生情況比較 [n(%)]

3 討論

疾病復發是導致急性淋巴細胞白血病患者治療失敗的主要原因，機體白細胞數量異常增多、患者年齡增長以及染色體畸變等因素均可能導致較高的復發率[8]。相較原發性急性淋巴細胞白血病而言，復發急性淋巴細胞白血病患者治療難度進一步加大，傳統藥物治療方案對其病情改善效果不佳[9]，因而本研究選用一種新的藥物組合方式來治療復發急性淋巴細胞白血病，最終得到效果較理想。

氟達拉濱是一種脫氧腺苷類似物，在細胞內被磷酸化以三磷酸腺苷結合物形式存在[10]。此結合物能抑制DNA聚合酶、核糖核苷酸還原酶等與DNA合成密切相關的酶類，從而抑制DNA合成。除此之外，其還能直接作為DNA合成的基質，引發細胞程序化凋亡[11]。相關研究指出，氟達拉濱已經成為治療慢性淋巴細胞白血病的一種成熟藥物，且其與一定量阿糖胞苷聯合應用可以產生協同效應[12]。

西達本胺是近年來研究發現的一類組蛋白脫乙酰酶抑制劑，一經面世即成為抗腫瘤藥物研究的熱點。據報道，西達本胺能夠通過誘導白血病細胞凋亡和細胞周期阻滯發揮直接的抗白血病效應。本研究中，觀察1個完整的化療周期后發現，經氟達拉濱和西達本胺聯合治療組患者OR、CR、PR率均顯著高于單獨的氟達拉濱治療組，表明藥物聯合治療在短期內對復發急性淋巴細胞白血病患者病情改善效果更加明顯。分析原因可能與兩種藥物的協同增效作用相關，西達本胺促進細胞內氟達拉濱與三磷酸腺苷結合效率，增加氟達拉濱磷酸化水平，從而增強其在機體內的抗腫瘤效應。此外，西達本胺在氟達拉濱作用的基礎上也能進一步發揮抑制細胞增殖、促進細胞凋亡作用，從而有效提高復發急性淋巴細胞白血病患者緩解率和生存質量。

LDH和ADA是急性淋巴細胞白血病的生化標志物，對其預后有一定的指示作用。在白血病患者中由于組織或細胞的損傷，血清LDH水平可能會顯著升高。吳必嘉等[13]研究發現，急性淋巴細胞白血病患者血清LDH水平顯著高于健康對照組，且經治療后存活患者LDH水平顯著低于死亡患者，提示LDH能夠作為檢測急性淋巴細胞白血病和評估患者病情的一個指標。ADA通常存在于機體的淋巴細胞和胸腺細胞中，其活性與淋巴細胞代謝緊密相關，研究已經證實急性白血病淋巴細胞水平較正常淋巴細胞水平顯著升高，且與機體淋巴細胞水平相關。本研究結果發現，兩組患者治療后血清LDH、ADA水平均顯著下降，且觀察組下降更明顯，表明氟達拉濱和西達本胺聯合用藥對患者病情改善更為有利，其作用機制可能與調節機體某些酶類的表達水平相關。

研究指出超出一定劑量的氟達拉濱和西達本胺均會對人體產生嚴重的神經毒性，因此本研究還就兩種用藥方案的治療安全性進行探究。結果發現兩組患者在治療過程中均有超半數患者出現骨髓抑制現象，導致血液白細胞和血小板有不同程度的下降。此外，還觀察到兩組患者出現以感染、脫發為主的非血液學毒副作用。總體而言，兩組患者血液學毒副作用、非血液學毒副作用及總的毒副作用發生率均無統計學差異，這也表明在氟達拉濱的基礎上聯用西達本胺不會對患者安全造成更嚴重后果。馬軍等人[14]報道西達本胺較一般抗腫瘤藥物而言用藥安全性更佳，且其引發機體產生的不良反應可以通過相應治療好轉，因此本研究中聯合用藥組對人體的毒副作用是可以接受的。

綜上所述，復發急性淋巴細胞白血病患者應用西達本胺聯合氟達拉濱治療后病情改善效果明顯，遠期生存率較單獨氟達拉濱治療顯著提高，且對機體毒副作用可控，因此可以替代單一氟達拉濱作為臨床治療的優選方案。未來研究應該著重于增加聯合用藥的療效及降低與之相關的毒副作用和并發癥在人體發生頻率。