經尿道膀胱腫瘤切除術后應用吡柔比星及絲裂霉素C進行升溫灌注化療效果的薈萃分析

馬杰鋒，管慶軍，單中杰

(河南省鄭州人民醫院，河南 鄭州 45000)

膀胱癌是人類泌尿系統中比較常見的腫瘤之一，并且近年來發病率呈逐年增加的趨勢，現在已經成為我國泌尿系統中發病率最高的腫瘤[1]。目前，膀胱癌主要有兩種手術治療的方式，即經腹膀胱切除術和經尿道膀胱腫瘤切除術(TURBt)。TURBt是治療早期膀胱癌的最主要的方法，具有創傷小、恢復快、可重復多次以及最大限度保留膀胱等多種優勢。與根治性膀胱切除術相比，術后并發癥更少，生活質量更高。但是膀胱癌是一種術后極易復發的腫瘤[2]，因此，目前多采取術后膀胱內灌注化療以減少腫瘤復發的可能性[3，4]。雖然目前膀胱內灌注化療已經成為TURBt術后的常規治療措施，但是為了進一步提高灌注化療的效果，研究人員嘗試將藥物加熱后再進行灌注，從而更有效地清除膀胱內殘余的腫瘤細胞和微小的病灶[5]。在目前臨床上使用的灌注化療藥物中，絲裂霉素C和吡柔比星是其中應用較為廣泛的藥物，并且目前有關升溫灌注的臨床研究中比較常見的也是這兩種藥物。本研究擬對現有的研究吡柔比星及絲裂霉素C升溫灌注化療的隨機對照臨床試驗進行系統回顧和薈萃分析，以評估吡柔比星及絲裂霉素C升溫灌注化療在治療膀胱癌方面的效果。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索2019年3月根據PRISMA聲明中的標準和要求在國內外幾大主要的文獻數據庫對之前已發表的研究進行了全面的檢索[6]。這些數據庫包括PubMed/Medline，Embase，Cochrane Library，Web of Science databases，中國知網、中國生物醫學文獻數據庫、萬方數據庫。使用下述的檢索詞進行檢索：膀胱，熱灌注，intravesical，thermo-chemotherapy，chemohyperthermia，hyperthermic，hyperthermia。通過直接檢索篩選出的文獻所引用的文獻同樣會被篩選。

1.2 文獻選擇入選標準：首先篩查檢索出來的文獻的標題和摘要，然后對可能符合標準的文獻進行詳細的全文閱讀以進一步確認。①涉及TURBt術后熱灌注的療效；②灌注所使用的藥物包括吡柔比星或絲裂霉素C；③研究對象為成年人；④隨機對照臨床試驗；⑤報道了本研究所需要的觀察指標的結果；⑥當不同文獻的結果來自于同一個研究時，選擇最近的或隨訪時間最長的文獻。排除標準：①觀察性的研究；②研究的是劑量差異；③熱灌注不是將灌注藥物加熱，而是常溫灌注輔以射頻照射局部加熱；④隨訪時間小于一年；⑤非期刊論文如學位論文等；⑥沒有全文的文獻。

1.3 資料提取與質量評價由兩名獨立的人員根據已經制定好的入排標準進行文獻檢索和篩選。選出符合要求的隨機對照臨床試驗納入后面的薈萃分析。如果在這個過程中出現了分歧，則通過討論進行解決，如果分歧仍然存在，則由另一名研究者加入討論解決。需要收集的數據主要包括：①研究的基本資料，如發表年份、作者姓名等；②患者的基本資料，如性別、年齡等；③腫瘤學結果，如復發率等；④并發癥情況，包括血尿及膀胱刺激征。相同類型的數據選擇隨訪時間更長結果。質量評價也由兩名人員獨立進行并且通過討論解決分歧。由于本研究納入的文獻均報道的是隨機對照臨床試驗，因此選擇改良的Jadad評分[7]和Cochrane風險偏倚評估工具[8]進行質量評價。Jadad評分從隨機序列的生成、分配方案隱藏、盲法以及退出四個方面對質量進行評價，滿分7分，如果總分≤3分，則認為研究質量比較低；如果總分≥5分，則認為研究質量比較高。Cochrane風險偏倚評估從隨機序列的生成、分配方案的隱藏、對醫生及患者的盲法、對結局評價的盲法、結局數據、選擇性報道、其他7個方面對質量進行評價。

1.4 統計學方法采用Review Manager軟件(RevMan v.5.3)進行統計學分析。主要觀察終點是復發率，次要觀察重點是并發癥發生率，以率差(Risk difference，RD)作為效應值進行計算。通過異質性檢驗選擇效應模型，如果I2<50%，則使用固定效應模型，否則使用隨機效應模型。通過Z檢驗分析合并的效果，P<0.05為差異有統計學意義。發表偏倚使用漏斗圖進行分析。

2 結果

2.1 納入文獻的基本特征共檢索出953篇中外文文獻，通過仔細的閱讀和篩選，最終納入6篇中文文獻[9～14]，和1篇英文文獻[15]。其中3篇為吡柔比星相關研究，涉及236名患者；4篇為絲裂霉素C相關研究，涉及211名患者。篩選過程見圖1。根據Jadad評分，所有納入的研究質量均較差，僅有3篇文獻描述了隨機化的方法，即采用隨機數表，且所有研究均未隱藏隨機方案、未采用盲法也未描述失訪原因。納入研究的基本資料見表1、表2。

圖1 文獻篩選的流程圖

表1 吡柔比星升溫灌注相關研究基本資料

2.2 升溫灌注對腫瘤學結局的影響隨機效應模型顯示，相對于常溫灌注，升溫灌注的腫瘤復發率更低，RD=-0.19，CI：-0.29～ -0.10，P< 0.0001。亞組分析顯示，使用吡柔比星和絲裂霉素C進行升溫灌注的腫瘤復發率也明顯降低(P= 0.005；P= 0.007)。見圖2。

圖2 升溫灌注和常溫灌注后腫瘤復發率的森林圖

2.3 升溫灌注對并發癥的影響隨機效應模型顯示，相對于常溫灌注，升溫灌注的血尿的發生率和膀胱刺激征的發生率并沒有明顯的差異(P= 0.25)。其中血尿的數據來自于吡柔比星相關的研究，膀胱刺激征的數據來自于吡柔比星和絲裂霉素C相關的研究。見圖3。

圖3 升溫灌注和常溫灌注后并發癥發生情況的森林圖

3 討論

3.1 升溫灌注可以增強灌注化療的治療效果隨著人們醫療保健意識以及醫生診療技術水平的不斷提高，越來越多的膀胱癌在早期就能得到診斷，目前，膀胱癌中有70%～80%為淺表性膀胱癌[16]。對于早期膀胱癌，TURBt是目前最重要的治療手段，但是由于膀胱癌多發、易種植的特點，術后復發的可能性很高，據報道術后1～2年復發率高達50%[17]。因此，需要通過術后膀胱化療藥物灌注以預防腫瘤復發。吡柔比星和絲裂霉素C均屬于抗腫瘤的抗生素，它們可以通過抑制DNA的復制，從而阻止腫瘤細胞的分裂，最終導致腫瘤細胞的死亡[18，19]。而常規的灌注是在術后應用這些藥物直接灌注，雖然取得了一定的療效，但仍不甚滿意。

近年來，一些研究發現，通過將藥物升溫后再進行灌注，可能可以提高灌注治療的效果，具體是由于以下幾點原因：①升溫的熱效應可以直接殺傷腫瘤細胞，一般的組織能對47 ℃耐受1小時以上，而腫瘤細胞可以耐受的溫度只有43 ℃，當溫度高于43 ℃時，腫瘤細胞會發生蛋白質變性甚至凋亡，并且因為腫瘤組織中的血管缺少平滑肌，所以無法在溫度升高的時候擴張，造成供應腫瘤組織的血液相對減少，局部處于低氧的狀態[20]；②升溫可以促進化療藥物對于腫瘤細胞的殺傷效果[21]；③升溫的熱效應還可以促使巨噬細胞、中性粒細胞在腫瘤周圍聚集，多次熱療也可以促使免疫細胞及遞質在盆腔聚集，最終增強免疫遞質、免疫細胞等對于腫瘤的殺傷效果[22]。

基于上述研究的結果，研究人員采用對化療藥物加熱后再對患者進行灌注，目前研究的比較多的藥物就是吡柔比星和絲裂霉素C。我們的薈萃分析顯示，應用吡柔比星和絲裂霉素C進行TURBt術后升溫灌注，可以明顯減少腫瘤復發的可能，并且沒有明顯增加并發癥出現的風險，這說明升溫后的灌注液并未對正常組織造成明顯的損傷，但是卻增強了化療藥物的抗腫瘤的作用。有研究還比較了應用吡柔比星和絲裂霉素C進行升溫灌注的效果，該研究共納入了28名患者。結果發現吡柔比星的治療效果更好，不良反應更少[23]。

3.2 研究的局限性以及展望盡管本薈萃分析發現應用吡柔比星和絲裂霉素C進行TURBt術后升溫灌注可以增強治療效果，但是我們的研究也有一定的局限性。首先，我們納入的研究數量有限，其中只有一篇外文文獻；其次，納入的研究因為未描述隨機化的方式以及盲法，所以質量較差；最后所納入的研究給藥方案及隨訪時長不一致。但是，為了得出令人信服的結論，我們采用了如下的方式。首先，我們對數據庫中的文獻進行了全面且深入的檢索；另外，我們納入的都是隨機對照研究，證據等級較高；最后我們根據藥物種類、并發癥進行了亞組分析。綜上所述，應用吡柔比星和絲裂霉素C進行TURBt術后升溫灌注可以進一步降低腫瘤復發的可能性，并且不會增加并發癥發生率。未來還需更多高質量的、隨訪時間更長的研究以進一步證實這一結論。