痛風患者早期腎損傷診斷生物標志物的研究進展

李雪媛，江美華，李偉，王佳怡，肖春媛，韓捷

(同濟大學附屬東方醫院，上海200120)

痛風患者由于尿酸鹽沉積于腎間質導致腎小管萎縮變形、間質纖維化，嚴重時可引起腎小球缺血性硬化；同時某些具有腎臟疾病或其他疾病伴有腎損傷的患者隨著腎小球濾過率下降，尿酸排泄減少，血中尿酸水平升高，導致痛風發作。持續高尿酸血癥和反復的痛風發作則可進一步加重腎臟疾病的進展，兩者互為因果，關系密切。因此，選用合適的檢測指標及時發現痛風患者的早期腎損傷是臨床上需要解決的重要問題。目前，臨床上常見的腎功能檢測指標有血清肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)和尿酸等，但對腎功能損傷的早期診斷有一定局限性。現就近年來對痛風患者早期腎損傷具有診斷作用的生物標志物研究進展綜述如下。

1 與痛風早期腎臟損害相關的生物標志物

1.1 中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白(NGAL) NGAL是脂質運載蛋白家族成員之一，屬于急性時相反應蛋白，可介導鐵離子向細胞內運輸，雖廣泛分布于機體各組織，但正常情況下表達水平較低。當腎小管受損時，NGAL可誘導腎臟祖細胞向腎小管上皮細胞分化，以修復受損的腎小管上皮細胞。因此，NGAL通常被作為腎小管受損的指標。有研究表明，血清NGAL與Scr水平呈正相關，尿NGAL水平與腎小球濾過率(eGFR)和腎實質損傷的嚴重程度有關。多數學者認為，NGAL是診斷和發現早期腎功能損傷敏感而準確的生物學指標。目前，血清NGAL的研究見于慢性腎臟病[1]、糖尿病腎病[2]、急性腎損傷[3]等疾病早期腎損傷的診斷中,尤其在未出現蛋白尿的早期腎損傷患者，其作用較為明顯。

藍倫禮等[4]以不同劑量酵母和腺嘌呤誘導大鼠痛風性腎病模型，發現模型E組(該組病理結果顯示腎臟病理組織變化明顯，炎性細胞浸潤腎小管上皮細胞腫脹，但腎小管和腎小球結構未被破壞)腎小管上皮細胞胞質NGAL表達高于正常對照組，表明痛風性腎病大鼠NGAL分泌較正常小鼠增多。彭璇等[5]研究顯示，尿中NGAL和腎損傷因子1(KIM-1)在痛風伴腎功能正常組(eGFR≥90 mL/min)和正常對照組之間無顯著性差異，而在痛風伴腎功能早期損傷組(eGFR 60～90 mL/min)則高于痛風伴腎功能正常組、正常對照組，提示尿中NGAL和KIM-1在痛風伴腎功能損傷的早期診斷中具有一定價值。可見，血清和尿NGAL對腎損傷較為敏感，可作為痛風患者腎損傷的早期診斷標志物。

1.2 視黃醇結合蛋白(RBP) 正常情況下，體內90%的RBP以視黃醇/RBP復合物的形式存在；當RBP與細胞表面的RBP受體結合時，視黃醇進入細胞內，復合物解體，失去視黃醇的RBP可被腎小球過濾；其中絕大部分被近端腎小管上皮細胞重吸收并分解，降解成氨基酸，供組織利用。當腎小球濾過功能障礙時，各種形式的RBP蓄積，從而使得血清中RBP升高。因此，血清RBP的測定可作為腎小球功能障礙的早期指標。正常情況下,尿液中排出量極少,故尿RBP水平的改變能敏感地反映腎小管功能的損害,可作為腎小管損傷的標志物。

徐卓佳等[6]對民航總醫院體檢的385名民航男性飛行員體檢資料進行分析，同時測定尿α1微球蛋白(α1-MG)、β2微球蛋白(β2-MG)、胱抑素C(Cys C)、N-乙酰β-氨基葡萄糖苷酶(NAG)、RBP等與腎損傷相關指標，發現高尿酸者尿α1-MG、β2-MG、Cys C、RBP、NAG均高于尿酸正常者;根據其研究結果可以推斷，高尿酸血癥患者常常已經出現腎功能損傷，尿RBP升高對高尿酸血癥合并腎損傷具有診斷價值。

1.3 NAG NAG的相對分子質量約為130 kD，是溶酶體中的一種酸性水解酶，廣泛存在于各種組織中。血漿中NAG半衰期僅為5 min，且不能被腎小球濾過。正常情況下，尿中NAG含量相對穩定,腎小管細胞尤其是皮質近曲小管細胞內的溶酶體中含有豐富的NAG；當腎臟組織特別是近曲小管受損時，NAG可隨著細胞的破壞、脫落進入腎小管管腔，從而使尿中NAG的活性顯著增高。臨床研究發現，尿NAG升高常早于Scr、BUN、β2-MG等指標的升高，可作為判斷早期腎小管損傷的無創性指標。

藍倫禮等[4]發現，痛風性腎病模型大鼠尿NAG高于正常大鼠，同時其水平與Scr具有相關性，故尿NAG對痛風性腎病的診斷具有一定價值。Lebedeva等[7]選取115例有痛風家族史的人員作為受試者,其中70例高尿酸血癥但不合并腎臟疾病患者為實驗組，余45例健康人為對照組,入組前及隨訪9個月后測定其尿微量白蛋白(mAlb)和尿NAG；結果顯示，實驗組中23例尿mAlb升至20 mg/d以上、尿NAG活性升至5 U/L以上，其中17例診斷為慢性腎小管間質性腎炎、6例未表現明顯腎損傷。分析結果,作者認為高尿酸血癥患者雖然早期無明顯臨床癥狀，但尿mAlb和NAG逐漸升高，這兩項指標對于了解高尿酸血癥的腎損傷程度具有重要意義。

1.4 Cys C Cys C是半胱氨酸蛋白酶抑制劑家族成員之一，廣泛存在于各種體液及所有有核細胞表面，被機體內有核細胞以恒定的速率產生；同時，它能自由通過腎小球濾過膜，并能被近端小管完全重吸收和分解，最終回到血液中，參與調節細胞內肽和蛋白質的代謝；由于腎小管不能分泌Cys C，故血清Cys C濃度主要由eGFR決定。當腎小球損傷時，eGFR發生改變，不能自由濾過Cys C，可致血中Cys C升高。因此，血清Cys C是反映eGFR的理想內源性標志物。當疾病引起腎小管損傷時，由于其重吸收功能不良，尿中Cys C也會增高。已有大量研究報道,尿Cys C是評價早期腎小管損傷的有效指標[8]。

近幾年,已有研究報道Cys C對痛風患者早期腎損傷診斷和預測具有重要的指導意義。Choe等[9]研究顯示，不同eGFR水平的痛風性腎病患者血清Cys C、Scr、BUN存在差異，Scr、血清Cys C與eGFR呈高度負相關；與Scr相比，血清Cys C對痛風性腎病具有更高的診斷準確性，可作為痛風患者早期腎損傷的標志物。陳媛媛等[10]研究結果提示，血清Cys C可反映痛風患者eGFR受損程度，而尿Cys C可作為了解腎小管損傷的指標，對痛風性腎病的早期診斷具有重要意義。

1.5 mAlb mAlb由肝臟合成，屬小球性尿蛋白，正常情況下不能通過腎小球濾過膜，尿中含量甚微；當腎小球損傷時，對蛋白質濾過屏障分子篩的作用被破壞，通透性增加，mAlb排泄量相應增多。近年來，已有研究表明尿mAlb及尿mAlb/Scr值可作為腎小球早期損傷的敏感指標之一。任傳路等[11]選取痛風急性發作期組、痛風間歇期組及健康對照各50例，發現聯合檢測CRP、Cys C、mAlb/Scr診斷腎損傷的準確率最高。

2 潛在與痛風早期腎臟損害相關的生物標志物

2.1 白介素18(IL-18) IL-18是新發現的細胞因子，主要由單核巨噬細胞及腎小管上皮細胞、腎小球系膜細胞、腎小囊臟層上皮細胞等產生，可促進NK細胞、T細胞的增殖和活化，參與炎性反應[12]。IL-18可刺激多種細胞因子的產生，增加NK細胞上FasL的表達，導致其介導的細胞毒作用，引起炎性反應，故血清IL-18是一種重要的免疫調節劑[13,14]；同時，炎性刺激因子可以誘發近端小管上皮細胞表達IL-18，誘導近端腎小管分泌后，可裂解進入尿液中。已有研究表明，IL-18水平在急性腎損傷(AKI)[15，16]、狼瘡性腎炎[17]、糖尿病腎病等[18]疾病的早期診斷中具有特異性，但有關血清及尿IL-18是否有利于發現痛風患者腎功能受損的研究尚未見報道。

2.2 肝型脂肪酸結合蛋白(L-FABP) L-FABP是一種細胞內游離脂肪酸的小分子攜帶蛋白，L-FABP在人類腎臟的近端小管高表達，參與脂肪酸的胞內轉運、氧化、脂化。正常情況下，L-FABP與游離的脂肪酸結合后，可通過腎小球在近端小管重吸收，尿中L-FABP含量極少，不易檢出。有研究認為，當腎小管受損時，伴隨大量蛋白尿，游離脂肪酸在近端小管含量增高， L-FABP過度表達，同時近端小管重吸收減少。已有臨床試驗表明,尿L-FABP可作為AKI預測標志物[19,20],同時也是監測糖尿病腎病、非糖尿病性慢性腎病等疾病進展的新生物學標志物[21]。但是，目前尿L-FABP對痛風合并腎損傷預判的準確性有待進一步研究。

2.3 單核細胞趨化蛋白1(MCP-1) MCP-1屬于趨化因子超家族，是一種可溶性低分子質量的堿性蛋白質，主要由單核-巨噬細胞、血管平滑肌細胞以及系膜細胞、內皮細胞等合成和分泌，腎小球內皮細胞、系膜細胞和單核細胞等在IL-1、TNF-α、INF-γ、PDGF等細胞因子刺激下均能產生MCP-1。血清MCP-1能趨化并激活單核-巨噬細胞，釋放大量炎癥介質，促進氧化應激的產生，造成內皮細胞損傷，對腎臟造成損害；MCP-1還可以刺激纖維化因子的釋放，加速腎小球纖維化，促進慢性腎損傷的進展。在動物實驗和臨床研究中已表明，尿MCP-1水平升高與腎臟病變的嚴重程度呈正相關，而抑制MCP-1的表達和活性則有望減輕腎臟損害[22]。Moledina等[23]發現，冠狀動脈搭橋術發生AKI及死亡患者MCP-1水平明顯高于未發生AKI者,術后MCP-1與eGFR呈負相關，表明血清MCP-1升高可作為AKI發生的預測因子。Ejaz等[24]研究認為，尿酸、Scr、血清MCP-1等對于心臟手術患者術后AKI具有診斷意義。溫曉宏等[25]研究表明，血、尿MCP-1和血NGAL水平在狼瘡腎炎活動時均明顯升高，可用于監測狼瘡腎炎病情活動。目前，尚有無痛風相關研究的報道。

綜上所述，研究痛風合并腎損傷的診斷指標對臨床治療和提高患者生活質量具有重要意義。臨床上尿常規及腎功能等常規檢測常不能及時發現早期或輕微的腎臟損害，延誤病情。隨著Cys C、NGAL、NAG、RBP、mAlb等更敏感的腎損傷相關生物標志物的開發及應用，早期腎臟損傷的檢測水平有了明顯提高，對疾病的積極干預治療具有重要臨床意義。