鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑對糖尿病腎臟保護作用的研究進展

吳桃梨，王彤，祝開思

(1 南方醫科大學研究生學院，廣州510515；2 中國人民解放軍第三〇五醫院)

糖尿病腎病(DN)是糖尿病常見的微血管并發癥之一，也是全球終末期腎病(ESRD)的主要原因。目前控制高血糖、高血壓和血脂異常是DN的主要治療策略，然而這些風險的管理不足以預防DN的進展。為此，如何防治與延緩DN的持續進展已成為當前的研究熱點。導致DN病理改變的機制尚未完全了解，但其發病的重要機制是高血糖引起的腎損傷和DN的氧化應激、炎癥、纖維化和細胞凋亡[1]，代謝和血流動力學的刺激、血管活性因子的不平衡也導致糖尿病患者腎損傷的進展。鈉-葡萄糖協同轉運蛋白(SGLTs)是一類在小腸黏膜和腎近曲小管中發現的葡萄糖轉運蛋白家族，目前發現SGLTs家族共有12個成員；其中最重要的是SGLT1和SGLT2，兩者有59%的基因序列相同[2]。SGLT1主要表達于小腸上皮細胞刷狀緣，在腎臟等組織也有少量表達，腸道中SGLT1主要負責膳食中的葡萄糖吸收；腎臟中SGLT1是高親和力、低轉運力的轉運蛋白，位于近曲小管S3段，只有10%的葡萄糖經SGLT1重吸收[3,4]。SGLT2是低親和力、高轉運力的轉運蛋白，主要分布于近曲小管S1段，約90%以上的葡萄糖經SGLT2重吸收[3,4]。SGLT2抑制劑作為一種新型的降糖藥物，不僅降糖作用顯著，還能改善胰島素敏感性，降低了高糖毒性，且其低血糖發生風險低。研究表明，SGLT2抑制劑除了能有效降低血糖和糖化血紅蛋白外，還能減輕體質量、降低血壓、降低尿酸、改善腎小球超濾過、抗炎、抗氧化應激和改善腎小球病理學改變等，進而實現腎臟保護作用。現就SGLT2抑制劑對糖尿病的腎臟保護作用研究進展綜述如下。

1 減少尿蛋白

根據2014年版《糖尿病腎病防治專家共識》建議，DN是指由糖尿病引起的慢性腎病，包括腎小球濾過率(eGFR)<60 mL/(min·1.73 m2)或尿白蛋白/肌酐比值(UACR)>30 mg/g持續超過3個月[5]。在DN患者所有臨床表現中，蛋白尿是最重要的表現。在DN早期，可表現為間歇性、微量尿蛋白；在病程后期，常表現為持續性、大量尿蛋白。多項研究發現，糖尿病患者嚴格控制血糖可以顯著減少尿蛋白，降低終末期腎病的發生風險[6]。Kohan等[7]研究發現，CKD 3期患者使用達格列凈治療后其UACR降低。對這項研究進行析因分析，Fioretto等[8]評估了在基線時達格列凈對微量尿蛋白或大量尿蛋白患者UACR的影響。從第1周開始，UACR明顯減少；在104周時，安慰劑校正后達格列凈5 mg和10 mg治療者UACR分別減少了43.8%和57.2%。在調整血壓、糖化血紅蛋白和表皮生長因子受體的變化后，UACR的減少無明顯變化，表明達格列凈有獨立、直接的腎保護作用。另一研究中，CKD 3期患者在使用卡格列凈治療52周后，在卡格列凈100、300 mg和安慰劑治療者UACR中位數變化分別為-16.4%、-28.0%和19.7%[9]。以上實驗提示，SGLT2抑制劑可能減少糖尿病患者的尿蛋白并延緩DN的進展，對腎臟具有保護作用。

2 降低血壓、減輕體質量

高血壓是糖尿病的常見合并癥，也是DN的危險因素，高血壓能加重腎臟結構和功能的破壞。一項關于高血壓人群的Meta分析指出，嚴格控制血壓組與不嚴格組比較，尿蛋白下降約10%，表明血壓控制良好能延緩腎功能的損害[10]。與此同時，肥胖不僅是糖尿病、高血壓、冠心病和胰島素抵抗(IR)的高危因素，亦能加重DN的損害。因此，控制體質量是糖尿病患者管理的重點，控制體質量有助于控制血糖，并能改善IR和胰島功能。一些報告表明，體質量減輕可能占觀察到的血壓下降的28%～40%[11]。臨床研究提示，eGFR 30～60 mL/(min·1.73 m2)的患者，在現有的降糖藥物治療基礎上，達格列凈治療24周后，體質量較基線明顯下降(安慰劑組、達格列凈5 mg和10 mg組體質量變化分別為0.21 kg、-1.54 kg和-1.89 kg)；此外，服用達格列凈10 mg的患者在52周時收縮壓和舒張壓分別下降6.73、2.91 mmHg[7]。另一項隨機對照臨床研究中，2型糖尿病患者使用卡格列凈治療52周后，卡格列凈100 mg和300 mg分別降低收縮壓5.5 mmHg和6.7 mmHg，分別降低舒張壓0.7 mmHg和1.0 mmHg[9]。一項Meta分析表明，卡格列凈在減輕體質量、降壓方面明顯優于安慰劑組，且與藥物劑量相關[12]。以上研究表明，SGLT2抑制劑不僅能降低血壓，也能減輕體質量。

3 降低尿酸

Dehghan等[13]研究發現，高尿酸血癥是糖尿病的獨立危險因素，高尿酸血癥對糖尿病人群的歸因危險度為0.24。高尿酸血癥與DN發展有關，阻止尿酸的產生可以保護腎臟腎小管間質損傷[14]。SGLT2抑制劑可以降低10%～15%的尿酸水平[15]。Chino等[16]研究發現，使用魯格列凈5、10 mg治療的第1天血尿酸水平分別下降1.39、1.33 mg/dL，第3天血尿酸水平分別下降1.76、1.71 mg/dL，且尿酸排泄率增加。其原因可能是SGLT2抑制劑使尿液中葡萄糖水平增加，尿液中D-葡萄糖抑制腎小管上皮細胞葡萄糖轉運體(GLUT)9的功能，從而抑制尿酸的重吸收，使尿酸排泄增加，進而間接降低血尿酸水平。由此可見，SGLT2抑制劑介導的尿酸降低可能是有益的，盡管這種效果的臨床相關性仍有待闡明。

4 改善腎小球超濾過

在早期DN的發病機制中，腎臟超濾被認為是升高腎小球囊內壓力的替代指標，導致蛋白尿和腎功能下降。超濾過的血流動力學或神經激素假說主要集中于腎小球內傳入和傳出的小動脈阻力的變化，主要是由于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)的激活，導致腎小球囊內壓力升高，隨之產生超濾過[17]。在過去的20年里，由于RAAS阻滯劑引起的腎小球囊內壓力下降，為DN患者的腎臟保護提供了治療基礎。但是，RAAS阻滯劑并不能完全減輕腎臟超濾過和DN損傷[18]。因此，除了目前的治療方法之外，還需要新的治療方法來減少額外的風險。一項研究表明，1型糖尿病患者服用恩格列凈治療8周后,腎小球高濾過者的eGFR較治療前下降約33 mL/(min·1.73 m2),同時血漿一氧化氮和腎有效血漿流量下降，腎血管阻力上升[19]。SGLT2抑制劑降低腎臟高濾過的作用機制可能是通過球管反饋來實現：SGLT2抑制劑可減少近端腎小管鈉的再吸收，增加遠端腎小管中鈉的轉運，使到達致密斑細胞的鈉增加；而鈉的轉運是能量依賴性的，促進三磷酸腺苷分解為腺苷，從而增加了腺苷的產生，導致腎臟入球小動脈收縮，降低了腎臟的血液灌注，進而使eGFR下降，以減少高濾過對腎臟的損傷。

5 抗炎、抗氧化、抗纖維化作用

高血糖可以增加活性氧(ROS)，導致氧化應激反應，還可介導腎小管上皮細胞的炎癥反應和纖維化，導致DN的發生和進展。既往研究表明，高血糖水平增加了近端小管細胞的ROS生成和晚期糖基化終末產物受體(RAGE)的表達，并伴有晚期糖基化終末產物(AGEs)誘導的管狀細胞凋亡，這些都被SGLT2小干擾RNA(siRNA)部分抑制[20]。因此，SGLT2 siRNA抑制腎小管細胞中葡萄糖積累，可明顯降低腎小管細胞中高誘導的ROS和RAGE生成。此外，SGLT2抑制劑恩格列凈在人腎近曲小管上皮細胞HK2中可以通過減少Toll樣受體4(TLR4)、Ⅳ型膠原、IL-6分泌和NF-κB的表達，從而降低高糖毒性所致的炎癥和纖維化標志物表達[21]。SGLT2抑制劑托格列凈減少近端腎小管上皮細胞高糖誘導的ROS生成，導致單核細胞趨化蛋白1(MCP-1)mRNA和DNA片段減少。這些研究表明，SGLT2抑制劑可以預防與葡萄糖毒性有關的近端腎小管損傷，也能改善高糖誘導的腎臟氧化應激、炎癥和纖維化，對腎臟起到保護作用。

6 改善腎臟組織學及形態學的病理改變

DN的病理特征性表現為腎小球肥大，腎小球基底膜及系膜擴張，足細胞減少和腎小球硬化等。在db/db小鼠中，使用達格列凈治療12周可降低血糖，防止尿蛋白增加；此外，系膜擴張和間質纖維化呈劑量依賴性降低，并伴有巨噬細胞浸潤、炎癥和氧化應激介導物MCP-1、細胞內黏附分子1、骨橋蛋白和轉化生長因子β1的基因表達減少。恩格列凈治療除能降低血糖外，還可減少腎小球巨噬細胞浸潤和腎小球硬化，進而改善db/db小鼠的蛋白尿和腎小球損傷。在血壓正常的BTBR ob/ob小鼠中，應用恩格列凈治療12周后，結果提示，恩格列凈不僅具有顯著的抗高血糖作用，且不同程度地改善小鼠DN的早期特征[22]。以上研究表明，SGLT2抑制劑能減少腎小球基底膜擴張及腎小球肥大，減輕腎小球硬化，從而改善腎臟組織學及形態學的病理學改變。

綜上所述， SGLT2抑制劑具有腎臟保護作用，可延緩DN的進展。然而，SGLT2抑制劑在eGFR<60 mL/(min·1.73 m2)的患者不應啟用，在eGFR<45 mL/(min·1.73 m2)時應停止使用；所以隨著腎功能的降低，SGLT2抑制劑降低血糖的效果也會降低[23]。SGLT2抑制劑對腎功能的影響可能取決于DN或腎損傷的階段和治療持續時間，然而至今，SGLT2抑制劑對DN的保護作用仍不確定，需要在大樣本的臨床和實驗研究中，以確定SGLT2抑制劑是否對改善糖尿病患者的腎臟損傷和腎臟疾病有效。此外，SGLT2抑制劑對糖尿病患者的大血管和神經病變的影響尚不清楚，需要更多的實驗證明。