阿片類藥物在癌痛治療中的應用

李志剛,謝廣倫

癌痛是腫瘤患者最常見的癥狀之一，可對患者及家屬的生活質量產生不良影響。近年來，隨著癌痛研究的進展，我們對癌痛的發生機制及鎮痛藥物的作用機制和遺傳藥理學等有了進一步的認識。目前已公開發表了眾多癌痛治療指南和規范，但是，在世界范圍內，癌痛控制不佳普遍存在，研究表明，超過1/2的癌痛患者未得到充分鎮痛[1]。在發展中國家，這一比例甚至達到80%～90%。

癌痛治療應當成為腫瘤綜合治療中的關鍵組成部分，已逐漸成為指南及專家共識的基本觀點[2]。癌痛的治療有3種基本策略，即針對病因(腫瘤本身)的治療，調控傷害感受過程的治療，阻斷傷害感受傳導過程的治療[3]。這3種策略對應的治療手段分別是：抗腫瘤治療、鎮痛藥物治療和微創介入治療，綜合運用這些治療手段可以有效幫助癌痛患者緩解疼痛。鑒于腫瘤發展過程的復雜多變，抗腫瘤治療的整體有效率參差不齊以及微創介入治療的適應證受限，鎮痛藥物治療被視為癌痛治療的基石。

臨床常用的鎮痛藥物主要有3類：非阿片類鎮痛藥，阿片類鎮痛藥，輔助鎮痛藥。阿片類藥物是最主要最有效的鎮痛藥物，代表藥物為嗎啡、氫嗎啡酮、羥考酮、芬太尼等；非阿片類藥物以非甾體類抗炎藥和對乙酰氨基酚為代表，輔助鎮痛藥物以抗抑郁藥如阿米替林，抗癲癇藥如普瑞巴林、加巴噴丁，以及甾體類激素為代表。合理使用鎮痛藥物，尤其是阿片類藥物，可以幫助大多數腫瘤患者緩解疼痛。自1986年開始在全球推廣的WHO三階梯鎮痛治療是基于疼痛程度指導鎮痛藥物選擇的簡單有效的治療方案。研究證實，嚴格遵照三階梯鎮痛治療原則使用鎮痛藥物，可使70%～90%的癌痛得到有效控制[4]。

合理使用阿片類藥物涉及阿片類藥物的選擇、給藥途徑的選擇、初始劑量的選擇、劑量滴定、給藥間隔的調整、阿片類藥物的轉換和輪換、治療效果的評估和不良反應的管理、藥物濫用風險的防控等諸多內容[5]。但是，選擇正確的阿片類藥物、正確的給藥途徑和正確的給藥間隔是癌痛治療成功的關鍵。因此，本文主要討論阿片類藥物的分類及作用機制，以及4種給藥途徑在臨床中的應用價值及證據支持。

1 阿片類藥物的分類及作用機制

1.1 分類 阿片類藥物指自然生成的、半合成的和人工合成的通過與阿片受體結合產生生理效應的一類藥物，其作用可被納洛酮特異性地逆轉。目前的研究認為，人體內存在4大類阿片受體、包括μ受體(MOR)、κ受體(KOR)、δ受體(DOR)、FQ受體(ORL1)。FQ受體的功能還未明確。臨床上，通常根據阿片類藥物與阿片受體的相互作用進行分類，可分為受體激動劑、部分受體激動劑和混合激動-拮抗劑。強阿片類藥物和弱阿片類藥物主要取決于藥物與受體的親和力和鎮痛效能的差別[5]。

1.2 作用機制 常用于癌痛治療的藥物如嗎啡、羥考酮、氫嗎啡酮、芬太尼等均為受體激動劑。部分受體激動劑如丁丙諾啡和地佐辛，由于與阿片受體結合異常緊密，很難被臨床常用劑量的納洛酮拮抗，所以臨床應用價值受限。但是，新近的研究證實了丁丙諾啡在難治性癌痛中的應用價值，對傳統的觀點提出了質疑[6]。混合激動拮抗劑如噴他佐辛、納布啡、布托啡諾等可激動κ受體，同時拮抗μ受體，其鎮痛效應常常存在天花板效應，可能誘發戒斷癥狀，發生劑量依賴性的擬精神病效應，在癌痛治療中的價值有限。

研究證實，μ受體主要存在于外周傷害感受器(炎癥誘導的)，脊髓背角突觸前和突觸后細胞膜，腦干、丘腦和皮質(構成疼痛的上行傳導系統)，中腦導水管周圍灰質，中縫核和延髓腹側(構成疼痛的下行抑制系統)。在細胞水平，阿片受體主要通過3種機制發揮鎮痛效應：第一，降低鈣離子內流，減少突觸前神經遞質釋放；第二，增強鉀離子外流，導致突觸后神經元超級化，降低突觸間傳導；第三，由于GABA可通過抑制疼痛抑制神經元發揮作用，阿片類藥物可通過抑制GABA的傳遞增強下行抑制系統的功能，進而發揮鎮痛效應[7]。

長期使用阿片類藥物控制癌痛，對機體免疫系統、內分泌功能和腫瘤增殖及轉移的影響越來越受到關注[8]。但是目前仍沒有明確的結論。有研究認為，阿片類藥物可抑制機體的免疫系統，對腫瘤增殖也有一定的抑制作用，但是免疫功能的抑制可能抵消了這部分作用。

2 阿片類藥物在臨床中的應用

2.1 口服阿片類藥物在臨床中的應用 口服給藥途徑是最簡單、經濟、靈活的給藥方法。WHO三階梯鎮痛指南及多個國際國內指南均推薦：對于中重度癌痛患者，首選口服阿片類藥物。如果患者存在嚴重的惡心、嘔吐或吞咽困難以及腸梗阻等特殊情況，或者患者抵觸口服用藥時，可考慮其他給藥途徑，如靜脈給藥、直腸給藥或經皮膚黏膜給藥等。

目前，國內臨床常用的口服阿片類藥物可分為2大類：即釋嗎啡制劑和控緩釋制劑，其代表藥物分別為：鹽酸嗎啡片，硫酸嗎啡口服液，鹽酸/硫酸嗎啡緩釋片和鹽酸羥考酮緩釋片。即釋阿片類藥物通常在給藥后45 min內起效，1～2 h后達到最大鎮痛效果，因此，在使用即釋阿片類藥物時，如果患者用藥后疼痛控制不佳，間隔2 h再次給藥是非常安全的。而控緩釋藥物的作用時間較長，給藥間隔時間通常為12 h，國外部分口服制劑的給藥間隔時間為24 h或48 h，國內目前還沒有此類藥物。個別患者可能因為藥物代謝較快，出現劑量終末期疼痛，此類患者可考慮縮短給藥間隔至8 h。對于控緩釋制劑，不推薦短于8 h的給藥方案，否則可能導致藥物的蓄積，產生嚴重的不良反應。此外，嚴禁研碎或掰開使用控緩釋制劑，以避免藥物的快速釋放，產生呼吸抑制，危及患者的生命安全。

口服阿片類藥物的臨床應用策略有2種。一種策略是使用即釋阿片類藥物進行藥物滴定，觀察患者對阿片類藥物的應答情況，包括鎮痛效果和不良反應，直至疼痛控制穩定，明確患者阿片類藥物每日需求劑量后再轉換為緩釋阿片類藥物。另一種是直接使用控緩釋藥物進行劑量滴定，同時使用即釋阿片類藥物控制爆發痛，然后根據每日即釋阿片類藥物的使用次數及用量，調整控緩釋藥物的每日劑量。

目前并沒有研究證實一種口服阿片類藥物鎮痛效果和不良反應優于另外一種。WHO推薦口服嗎啡作為一線用藥，主要是基于嗎啡的可獲得性高、臨床應用時間較長、價格低廉、給藥途徑多樣等優勢，而不是因為有明確的證據證實嗎啡優于其他阿片類藥物(如羥考酮)。2006年，意大利學者Biancofiore[9]在一篇綜述中指出，根據現有的鹽酸羥考酮緩釋片用于治療癌痛的有效性和安全性研究數據，鹽酸羥考酮緩釋片和鹽酸嗎啡片或鹽酸嗎啡緩釋片均可作為治療中重度癌痛的一線用藥。2014年，英國一項開放的隨機對照研究進一步證實了這一結論[10]。

2.2 經黏膜給藥或透皮給藥系統在臨床中的應用 經黏膜給藥包括頰黏膜給藥、舌下給藥、鼻黏膜給藥和直腸給藥。此種給藥途徑最大的缺點是藥物吸收的個體差異較大。藥物的吸收與接觸時間、藥物的脂溶性等多種因素有關。目前，除了嗎啡栓劑，國內還沒有其他可通過黏膜給藥的阿片類藥物上市。

透皮給藥系統的代表藥物為芬太尼透皮貼劑，其主要優點在于使用方便，患者依從性好。芬太尼屬于強阿片類藥物，其鎮痛效果為嗎啡的75～100倍；脂溶性高，與血漿蛋白結合緊密；主要在肝臟通過CYP3A4代謝，代謝產物無活性，CYP3A4抑制劑可導致芬太尼血漿濃度升高。初次使用芬太尼貼劑時，鎮痛時間存在延遲，8～16 h后才開始表現出鎮痛效應，在用藥72 h后達到穩態。臨床上，芬太尼透皮貼劑通常每72 h更換1次，部分患者如果存在劑量終末期疼痛，可能需要每48 h更換1次。

2003年，國內于世英教授領銜的研究證實了芬太尼透皮貼劑用于癌痛治療的有效性和安全性。該研究發現，86.3%的患者應用芬太尼透皮貼后，鎮痛作用出現于用藥后第1天，連續用藥5 d后達到穩定鎮痛作用，鎮痛作用持續穩定。不良反應的發生情況與其他強阿片類藥物類似，但惡心、嘔吐、便秘、嗜睡等不良反應較輕[11]。

終末期腫瘤患者常常存在惡液質、多汗、發熱等癥狀，這些因素可能降低芬太尼透皮貼的鎮痛效果，此時需考慮轉換為口服阿片類藥物或者轉換為靜脈或皮下給藥。2007年，德國一項回顧性研究證實了這種策略的有效性和安全性[12]。目前，嗎啡和芬太尼等效鎮痛劑量轉換按照每日50～60 mg口服嗎啡(相當于25 μg/h芬太尼)進行。臨床實踐中，還需要根據轉換后患者的鎮痛效果和不良反應進行適當的調整。

2.3 靜脈或皮下給藥在臨床中的應用 靜脈或皮下給藥屬于不經胃腸道的給藥方法，兩種給藥途徑在安全性、有效性和靈活性上沒有顯著的差別。臨床上，常用于需要快速鎮痛的癌痛患者如暴發痛的控制、中重度癌痛的快速滴定等；對于需要大劑量阿片類藥物控制疼痛的患者，也可考慮靜脈或皮下給藥[13]。為確保患者安全，初始應用此類給藥途徑的患者應當住院治療，并且在有使用經驗的醫護人員的密切觀察下進行。大劑量靜脈阿片類藥物可通過靜脈/皮下持續輸注或PCA鎮痛泵給藥。2002年，美國陶西格癌癥中心的Glare等回顧了107例采用靜脈嗎啡持續輸注控制癌痛的患者，中位持續時間是7 d，嗎啡平均起始劑量為2 mg/h(0.5～36 mg/h)，平均最大劑量為4 mg/h。這一研究不僅證實嗎啡持續靜脈輸注用于治療癌痛的安全性和有效性，還為臨床應用提供了有力的指導[14]。

靜脈或皮下給藥常用的藥物有嗎啡、氫嗎啡酮、芬太尼、舒芬太尼和美沙酮等，這種給藥方法最大的優點是起效迅速[15-19]。藥物的起效時間通常與藥物的脂溶性有關，不同藥物起效時間和達峰時間略有不同。靜脈給予嗎啡后需要15～30 min才能達到最大鎮痛效果，而靜脈應用芬太尼或舒芬太尼，僅需要6 min。在臨床實踐中，選擇藥物時，需綜合考慮患者的疼痛類型和特征，既往應用阿片類藥物的效果及不良反應，患者的合并疾病，藥物的可獲得性等多種因素。美沙酮皮下給藥時局部刺激明顯，所以只推薦靜脈給藥。目前，國內還沒有使用靜脈美沙酮的經驗。

目前，沒有已知的公式可以精準預測癌痛患者對阿片類藥物的需求量。在使用PCA鎮痛泵時，選擇一種阿片類藥物后，需要根據既往阿片類藥物的用量計算，需要臨床醫生預先設定負荷劑量、每小時持續量、單次追加劑量、鎖定時間等參數。確定好上述參數后，需要嚴密觀察患者氧飽和度、呼吸頻率、心率、血壓等生命體征的變化情況，同時，根據患者的鎮痛效果調整持續量或單次量。癌痛患者對阿片類藥物的應答存在顯著的個體差異，不同研究報告的劑量調整方法也千差萬別，但是，小劑量起始，逐漸增加劑量至最佳有效劑量是最基本的原則。

2.4 軸索給藥在臨床中的應用 軸索給藥分為硬膜外給藥和蛛網膜下腔給藥，臨床上常用于術后鎮痛，也可用于難治性癌痛的治療。軸索鎮痛技術的理論依據在于阿片類藥物可以直接與脊髓背角的阿片受體結合，與全身給藥相比，使用較小的劑量便可達到最佳的鎮痛效果[20]。需要注意的是，盡管硬膜外鎮痛也屬于脊髓水平的鎮痛，但是大部分藥物都通過硬膜外的靜脈叢吸收至全身，僅有少部分藥物通過硬膜到達脊髓背角。因此，硬膜外和蛛網膜下腔給藥也存在明顯的劑量差別。以嗎啡為例，30 mg口服嗎啡與10 mg靜脈嗎啡、1 mg硬膜外嗎啡、0.1 mg鞘內嗎啡的鎮痛效果相當。

軸索給藥可通過多種方法給予，如間斷的推注、鞘內藥物輸注系統植入術和患者自控鎮痛技術等。每一種給藥技術都有一定的適應證，對于難治性癌痛患者，鞘內藥物輸注系統植入術常常是最佳選擇。但是，因為完全植入體內的藥物輸注系統價格昂貴，在國內應用受限。目前，國內臨床常用的植入系統都需要借助蝶形針外接PCA鎮痛泵使用，性價比較高，但是護理相對繁瑣，對患者的生活質量有一定的影響。

2013年，加拿大Smyth等[21]發表的綜述研究圍繞軸索鎮痛在終末期難治性癌痛患者的應用，結合最新的研究數據，討論了軸索鎮痛患者的選擇、治療計劃制定、實施流程、可用的設備、藥物的選擇、軸索鎮痛的并發癥和未來的研究方向等問題。Smyth教授指出，軸索鎮痛的主要適應證有：①對傳統藥物治療反應不佳的難治性癌痛；②不能耐受傳統阿片類藥物劑量的增加，出現嚴重不良反應的患者。這一技術為臨床醫生提供了更多的治療選擇，但是成功的實施軸索鎮痛需要多學科的協作，選擇合適的患者，并提供全面的醫療護理是軸索鎮痛成功的關鍵。2016年，美國Textor博士再次對蛛網膜下腔鎮痛技術在難治性癌痛患者中的應用進行了綜述，其在文章中指出，鞘內鎮痛作為一種有效的鎮痛手段，受到越來越多的重視和歡迎，鞘內鎮痛技術已廣泛用于癌痛的治療，極大地提高了患者的生活質量[22]。

鞘內鎮痛常用的阿片類藥物有嗎啡、氫嗎啡酮、芬太尼和舒芬太尼[23]。為了達到更理想的鎮痛效果，可能會同時給予局麻藥或右美托咪定、鈣離子通道拮抗劑等。2017年中國版難治性癌痛專家共識中對鞘內鎮痛的給藥方案做出了明確的推薦[24]。

3 總結

癌痛管理是腫瘤綜合治療的重要組成部分，良好的疼痛控制可增加患者對抗腫瘤治療的依從性，顯著提高患者及家屬的生活質量。合理使用阿片類藥物是癌痛治療成功的關鍵。如何為癌痛患者選擇正確的阿片類藥物，選擇正確的給藥途徑和間隔時間，是每一個臨床醫生面臨的重大挑戰。臨床醫生對癌痛類型和特征、常用阿片類藥物的藥代動力學特征、不同給藥途徑的優缺點和適應證等知識的掌握決定了藥物治療的成敗。本篇綜述簡單介紹了阿片類藥物的分類和作用機制，詳細分析了口服給藥途徑、經黏膜/皮膚給藥途徑、靜脈/皮下給藥途徑、軸索鎮痛四類給藥途徑的優缺點及臨床應用的證據支持和注意事項，為臨床醫護人員合理使用阿片類藥物提供了一定程度的指導。隨著研究的不斷深入，人們對癌痛的發生機制、阿片類藥物的藥代動力學機制、阿片受體的遺傳藥理學機制，阿片受體與神經內分泌系統的關系等內容會有進一步的認識和理解，對阿片類藥物使用的顯著的個體差異也會有更合理的解釋，未來的研究結果可能修正目前已有的知識體系。每一位臨床醫護人員都應該不斷學習，利用現有的知識為廣大患者提供最佳的治療實踐，真正造福于廣大患者。