經皮耳穴迷走神經刺激治療腦及相關疾病的現狀與展望＊

榮培晶，張 悅，李少源，王 瑜

（中國中醫科學院針灸研究所 北京 100700）

中醫對腦的認識由來已久，春秋戰國時期《靈樞·海論》就有記載：“人始生，先成精，精成而腦髓生”，宋代《三因方·頭痛證治》認為：“頭者，諸陽之會，上丹產于泥丸宮，百神所聚”，明代《本草綱目》論述：“腦為元神之府”，清代《醫林改錯·腦髓說》有云：“靈機記性不在心在腦”。中醫論治腦病源遠流長，針灸就是一個典型的范例，《黃帝內經》在不同篇章中散在記載了“凡刺之法，必先本于神”、“凡刺之真，必先治神”、“用針之要，無忘其神”等很多“針灸與腦神”聯系的相關論述，突出“針刺調神”理論是針灸發揮療效的重要前提。

耳針療法是中醫針灸的一個重要組成部分，“耳者，宗脈之所聚也”，《厘正按摩要術》也有記載：“耳珠屬腎，耳輪屬脾，耳上輪屬心，耳皮肉屬肺，耳背玉樓屬肝”。耳甲區有“心”、“肝”、“腎”、“神門”等耳穴分布，稱為“內臟代表區”。神經解剖學研究表明，耳甲是體表唯一有迷走神經分布的區域，刺激耳甲區可激活迷走神經耳支，其傳入纖維到達中樞神經系統[1]，傳出纖維支配心血管系統、呼吸系統、胃腸道系統等外周器官，因此經皮耳穴電刺激可在腦及相關疾病的治療中發揮重要作用。

1 迷走神經刺激的發展

迷走神經是全身走行最長、分布范圍最廣的一對腦神經，由于迷走神經對多器官系統的廣泛影響，在維持內穩態方面發揮著重要的作用。長期以來，刺激迷走神經調節神經及其相關臟器功能受到了臨床和基礎科研的廣泛關注[2]。關于癲癇的治療可能是迷走神經刺激（Vagus Nerve Stimulation, VNS）最早的臨床應用，這可能是由于迷走神經90%的傳入纖維和70%的傳出纖維是無髓鞘的C 類纖維，而其余的纖維是由髓鞘的A 類和B 類纖維組成[1]。其中C 纖維是參與癲癇控制的主要神經類型，而A 類和B 類纖維在人類的抗癲癇效應中起主要作用。美國的神經科學家James Corning 通過將“頸動脈分叉”連接直流電極直接刺激迷走神經和交感神經來治療癲癇[3]。該研究被認為是最早使用VNS 的案例。自此，一系列使用VNS 治療癲癇的動物和臨床研究廣泛開展。美國食品藥品管理局分別于1997 年和2005 年，批準了頸部VNS 可用于治療難治性癲癇和慢性難治性抑郁癥。目前，全球7萬多名患者植入了超過10萬個VNS裝置[4]。VNS除用于治療癲癇外，還被用于雙相情感障礙、哮喘、阿爾茨海默病、創傷性腦損傷、腦梗等疾病的研究[5-7]。但由于外科手術風險、技術方法的挑戰和潛在的副作用以及高昂的價格都限制了迷走神經刺激的廣泛應用[8-9]。為了克服有創VNS 應用所帶來的缺陷，一種無創的經皮耳穴迷走神經刺激方法應運而生。

2 經皮耳穴迷走神經刺激的發展

基于神經解剖學研究顯示，耳甲是哺乳動物體表唯一有迷走神經分布的區域[10,11]?；谥嗅t耳穴理論和中樞神經系統“自下而上”的調節機制[12]，我們首次提出“經皮耳穴迷走神經刺激（Transcutaneous Auricular Vagus Nerve Stimulation,taVNS）”方法。電刺激這些區域可能在腦干和中樞結構中產生迷走神經通路活動的變化，該變化與有創VNS 產生的調節效應相類似，但無需外科手術[13-15]。

因此我們認為，taVNS 與傳統耳針在很大程度上是符合中、西醫不同理論指導下的相同或相似的診療過程，在中醫現代化進程中，是中西醫人體機能調節及治療技術共性研究的極佳突破口，不僅為理解耳針作用機制提供了一個新的視角，也為臨床治療疾病提供了一種安全、有效、經濟和廣泛適用的新方法。

我們采用神經示蹤技術，首次系統觀察到迷走神經耳支存在直接向迷走神經感覺核-孤束核的纖維投射，為“耳穴-迷走聯系理論”的提出奠定了形態學基礎[16]。傳入纖維從外周器官的感受器向中樞神經系統傳遞內臟感覺、軀體感覺和味覺的信息，其胞體位于迷走神經上神經節和迷走神經下節，終末位于孤束核[17]。孤束核直接或間接投射到臂旁核、中縫背核、藍斑、下丘腦、丘腦、杏仁核和海馬等多個核團[18-20]。在上述中西醫不同理論證據的支持下，我們通過一系列基礎和臨床研究發現，taVNS 在癲癇[21,22]、抑郁癥、失眠障礙[23]、意識障礙等[24]多種腦及相關疾病的治療中發揮著重要的作用。

3 taVNS在腦及相關疾病中的具體應用

3.1 taVNS治療癲癇的基礎和臨床研究

癲癇的特征是在腦電圖上出現特定的發作期和發作間期癲癇樣放電[25]。taVNS 的抗癲癇作用是通過刺激迷走神經傳入纖維投射到孤束核（Nucleus Tractus Solitarii,NTS），然后通過NTS 介導與癲癇發病相關的其他腦結構，從而使得腦電圖去同步化[26,27]。

我們前期電生理實驗觀察到，癲癇模型大鼠NTS神經元放電頻率與腦電圖的高幅癲癇波之間存在明確的時間對應關系，即NTS 細胞放電頻率減少時，大鼠癲癇發作，而NTS 細胞放電頻率增多時，則可以抑制癲癇的發作。同時將taVNS 與非耳迷走神經刺激（None-taVNS,tnVNS）及VNS 進行對照，結果顯示3 種刺激方法均可激活NTS 神經元放電頻率，抑制大鼠癲癇波；但taVNS 組與tnVNS 組相比，可明顯抑制大鼠癲癇發作；且taVNS 組和VNS 組相比無明顯統計學差異[28]。

臨床試驗也印證了這一結論。在一項144 例taVNS 治療癲癇的多中心RCT 臨床研究中，98 例taVNS 組患者經過8 周治療后，10 例癲癇發作停止，6例發作頻率減少≥90%，25 例發作頻率減少了50%-89%；經24 周治療后，15 例無癲癇發作，6 例發作頻率減少≥90%，26 例發作減少了50%-89%，與tnVNS 相比具有明顯的統計學差異。據此推論，taVNS 可產生與VNS 相類似的臨床療效，是一種安全、有效、可廣泛應用的治療難治性癲癇的方法[29,30]。

3.2 taVNS對抑郁癥及其兼并癥的基礎和臨床研究

3.2.1 taVNS治療抑郁癥的基礎和臨床研究

2017 年世界衛生組織官方報道，全球抑郁癥的發病率已高達4.4%[31]，“中國腦計劃”也把抑郁癥列為精神疾病之首[32]。存在大約1/3-2/3 的患者對初次使用的抗抑郁藥物無反應，且不足50%的患者對抗抑郁藥物敏感，但易產生嗜睡、胃腸道反應、頭痛等不良反應[33]，因此尋找一種安全有效的非藥物療法或可成為治療抑郁癥的突破口。

前期動物實驗觀察到，taVNS 可顯著升高應激抑郁模型大鼠曠場實驗水平運動和垂直運動得分，改善模型動物的抑郁樣行為，顯著升高血漿皮質醇、促腎上腺皮質激素的水平，由此推測taVNS 的抗抑郁效應可能是通過調節下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA 軸）亢進狀態而介導[34]。

在一項多中心非隨機對照的臨床研究中，收集160 例輕中度抑郁癥患者，第一隊列（n = 91）接受taVNS治療12周，第二隊列（n=69）先接受tnVNS治療4 周后轉入taVNS 治療8 周。結果表明taVNS 可明顯改善輕中度抑郁患者抑郁癥狀[35]，并結合fMRI 研究發現taVNS 的抗抑郁作用可能是通過孤束核-邊緣葉-腦默認網絡連接而介導，島葉、扣帶回等腦區的變化或可作為早期預測taVNS 療效的影像學標記[36]，為揭示taVNS 治療抑郁癥的腦科學機制奠定了影像學基礎[37]。此外，多項Meta 分析結果也證實taVNS 可有效改善抑郁癥狀，是治療抑郁癥的一項新技術[38]。

3.2.2 taVNS對抑郁兼并癥的探索

抑郁癥作為一種常見的精神障礙性疾病，常伴有多種不明原因的兼并癥，使得疾病之間存在著復雜的互相促進關系，我們對taVNS 對抑郁-疼痛共病和抑郁-糖尿病共病的臨床療效及其效應機制進行了初步探索。

采用taVNS 結合頭針治療4 周可顯著改善抑郁兼軀體疼痛患者蒙哥馬利抑郁量表、疼痛問卷量表、生活質量調查表、匹茲堡睡眠質量指數量表得分；動物實驗采用慢性應激性刺激結合坐骨神經結扎制作抑郁兼軀體疼痛模型，taVNS 可有效改善大鼠抑郁伴慢性軀體疼痛樣行為，且顯著下調模型大鼠血漿、前額葉皮層、海馬、下丘腦、杏仁核中腫瘤壞死因子-α表達水平，表明taVNS對抑郁-疼痛共病的療效機制可能與其參與了炎癥反應有關。

臨床研究顯示，taVNS 可明顯降低糖耐量受損患者血糖水平，延緩糖尿病的發生發展進程[39]；長期觀察ZDF 自發性糖尿病大鼠可出現明顯的抑郁樣行為，taVNS 可顯著降低該模型大鼠血糖，調節下丘腦胰島素受體表達，升高大鼠曠場實驗水平運動和垂直運動得分，發揮明顯的抗抑郁效應，推測下丘腦可能是參與其共病機制的關鍵腦區[40]。

4 taVNS 在其他腦病中的應用

4.1 意識障礙

嚴重的腦損傷是意識障礙（Disorders of Consciousness, DOC）的常見原因。中國每年新增的DOC 患者超過10 萬人次，由此引發的經濟、社會及倫理學的問題日益嚴重[41]。以神經環路為主的電磁刺激療法是目前DOC 治療的常用方法，包括深部腦刺激、脊髓電刺激、VNS 等方法，盡管上述方法具有一定的治療作用，但因顱內手術、技術難度高、價格高昂等原因，限制了該技術的發展和應用[42]。

中醫科學院團隊發表了全球第一例應用taVNS治療DOC 的臨床研究[43]，該患者因心肺驟停而導致缺血缺氧性DOC。經過一個月taVNS 治療，結果顯示患者昏迷恢復量表得分從6 分提高到了13 分，出現可重復性遵囑運動，且fMRI 結果顯示taVNS 激活了患者默認模式網絡、丘腦、扣帶回等覺醒和意識相關腦區。該研究成果近期被Lancet Neurol 雜志引用和推薦[44]，為其臨床應用提供了可靠的理論依據。

4.2 失眠障礙

失眠障礙在臨床上是最常見的睡眠障礙性疾病，病位主要在心，與肝、脾、腎密切相關。傳統耳穴治療失眠障礙一般選取心、神門、腎等，從部位來看都分布在耳穴內臟代表區，即耳甲迷走神經分布區，在該思路的指導下我們開展了taVNS治療失眠障礙的基礎和臨床研究的初步探索。

觀察taVNS對對氯苯丙氨酸誘導的失眠模型大鼠腦電圖的影響發現，taVNS 能顯著提高失眠大鼠EEG信號中Delta 頻段的功率百分比，顯著降低Theta、Beta頻段的功率百分比，而對Alpha 頻段未產生顯著影響，表明taVNS 很可能激發了大腦神經元的同步振蕩，從而使EEG 信號中Delta、Theta 和Beta 功率譜分布特征發生了變化，為taVNS 改善模型大鼠失眠狀態提供了有效證據。

臨床研究觀察和評價了35 例taVNS 治療原發性失眠及其情感障礙的臨床療效。研究表明taVNS治療2 周、4 周、6 周均可明顯改善患者匹茲堡睡眠質量指數、17 項漢密爾頓抑郁量表和焦慮量表得分，且未觀察到不良反應的發生，表明taVNS 可有效緩解失眠癥狀，同時又可改善患者的焦慮、抑郁癥狀，具有一定的遠期療效。fMRI 研究結果顯示，taVNS 產生的改善失眠效應可能與調節腦邊緣葉-覺醒腦功能網絡相關腦區（特別是松果體、下丘腦、孤束核及杏仁核等結構）有關[45]。多導睡眠監測（PSG）結果顯示，經過4 周taVNS 治療后，失眠患者睡眠的總體效率提高、縮短了睡眠潛伏期、縮短了入睡后的覺醒時間、提高了快眼動睡眠占比；在干預4 周后，taVNS 治療組與基線相比，血漿褪黑素含量下降有顯著性差異。

5 小結

《靈樞·邪氣臟腑病形》：“十二經脈，三百六十五路，其氣血皆上于面走空竅，……其別氣走于耳而為聽”，認為全身各大脈絡匯聚于耳，使耳與全身臟腑發生密切聯系，從而衍生出運用耳穴刺激來治療多種疾病的耳針療法。同時，現代解剖學理論表明耳穴內臟代表區恰好有迷走神經分布[46]，迷走神經是一個復雜的網絡，刺激迷走神經，激活中樞神經系統的“自下而上”機制，刺激的傳導從外周神經向腦干和中樞結構反向進行，從而產生治療作用[47,48]，中西醫學理論不謀而合。此基礎上，中國中醫科學院創新研究團隊通過神經示蹤技術證實了迷走神經耳支存在直接向孤束核的投射纖維[16]，原創性地提出了“耳穴-迷走神經聯系”理論，開展了“經皮耳甲迷走神經刺激（transcutaneous vagus nerve stimulation, taVNS）”方法。前期基礎和臨床研究已經表明，taVNS 不僅在癲癇、抑郁癥中取得良好的治療效果，也在意識障礙、失眠、自閉癥、阿爾茲海默病、偏頭痛等腦重大疾病及其兼并癥中發揮重要的作用[49-53]。這種可攜帶的“經皮耳迷走神經刺激儀”，取得了與植入式迷走神經刺激儀相近的臨床療效[14]，同時克服植入式VNS手術并發癥、呼吸困難、頭痛、疼痛、咽炎、聲音嘶啞等局限性[54]，成為可在家庭中應用的醫療設備，具有無創安全、操作簡便、療效確切、成本較低等優勢，將有望在腦缺血、帕金森等更多腦疾病適應癥的研究中嶄露頭角，獲得可靠數據，促進成果轉化，為中醫藥的發展插上現代科技的翅膀，更好地為服務國家和百姓貢獻力量！