抗骨質疏松藥對種植體骨結合影響的研究進展

丁姍姍，徐建平

(昆山市第一人民醫院，江蘇昆山215300)

口腔種植技術和骨科植體的手術替代治療應用已較為廣泛,對于全身情況良好的患者往往可獲得長期穩定的治療效果。然而，對于骨質疏松癥患者，全身進行性骨量減少及骨質結構改變，對骨內種植體的長期穩定具有一定影響[1]。所患骨質疏松癥的老年人亦是接受口腔種植及關節置換的主力人群，因此，臨床工作中面對接受抗骨質疏松治療的同時又進行手術患者逐年增多。骨質疏松是以骨量降低、骨結構改變、骨強度降低并引起骨折風險增加為特征的慢性進行性疾病，骨質疏松在骨折等并發癥發生前通常無明顯臨床癥狀，只是病理檢查可見微結構改變，治療骨質疏松的藥物按照作用機制分為骨吸收抑制劑、骨形成促進劑、其他作用機制等[2]。現就抗骨質疏松藥對種植體骨結合影響的研究現狀綜述如下。

1 骨吸收抑制劑對種植體骨結合的影響

1.1 雙磷酸鹽(BPs)類藥物 BPs是目前臨床應用最廣泛的抗骨質疏松藥物，BPs對羥基磷灰石和磷酸鈣有較高的親和力，通過抑制破骨細胞內焦磷酸酯(FPP)合成酶活性，抑制破骨細胞的骨吸收，降低骨轉換，起到防治骨質疏松的效果[3]。口服BPs包括阿侖磷酸鹽、利塞膦酸鹽、替魯膦酸鹽、氯磷酸鹽；帕米膦酸鹽和唑來膦酸鹽只能靜脈注射，而伊班膦酸鹽和氯膦酸鹽適用于口服和靜脈途徑；口服雙磷酸鹽的生物利用度較低，而靜脈注射效果較好[4]。目前國內市場用于防止骨質疏松癥的BPs主要包括阿侖磷酸鈉(常用片劑商品名福善美)、唑來膦酸(常用針劑商品名艾瑞寧)、利塞膦酸鈉(常用片劑唯善)、伊班膦酸鈉(常用針劑邦羅力、艾本)、依替膦酸二鈉(常用口服片劑商品名依膦)和氯膦酸二鈉(口服膠囊商品名固令)等。全身應用BPs在多項研究的動物模型中被證實對種植體骨結合具有正向作用，將含鈦種植體植入動物長骨、下頜骨中，經2～6個月的實驗觀察發現，全身應用抗骨質疏松藥物實驗組種植體的骨結合優于對照組，表現為種植體的去扭力值提高、種植體周圍骨密度增高、種植體穩定性增強；組織學檢查中發現，種植體周圍早期新骨形成優于對照組[4,5]。在動物模型中，靜脈應用的唑來膦酸促進種植體骨結合的作用最強，口服阿倫磷酸鹽次之[6]。臨床有口服BPs并同期進行口腔種植手術的病例，結果發現試驗組與對照組相比具有較高成功率，且牙槽骨的高度及組織安全性在2年內未發生改變，但缺乏長期群體性隨訪觀察研究[7]。盡管BPs被長期廣泛應用，但其應用可能出現罕見的并發癥：藥物相關性下頜骨壞死(MRONJ)于2003年被首先報道，臨床表現為上、下頜骨及皮膚軟組織的感染、紅腫、疼痛、頜骨外露及壞死。美國口腔頜面外科醫師協會(AAOMS)將藥物引起的下頜骨壞死描述為：曾經或正在接受BPs治療而未經過頭面頸部放射治療患者出現的頜骨感染、壞死性病變。MRONJ發生與BPs應用的劑量、時間、方式有關，靜脈應用風險高于口服方式，對于使用靜脈途徑治療劑量的BPs患者接受口腔手術患MRONJ的風險是1%～12%，而使用口服BPs的風險低于1%[8]。中國原發性骨質疏松治療指南(2017)建議對患有嚴重口腔疾病或需接受牙科手術的患者在停止全身應用BPs 3～6個月后再行手術治療，術后3個月方可考慮全身應用[2]。AAOMS建議接受BPs口服治療小于4年的患者在接受口腔種植手術時不必進行停藥，評估后可直接進行手術治療；而靜脈治療或口服BPs治療大于4年、接受類固醇、抗血管生成藥物治療的患者，則應停藥2個月后再行手術評估，此類患者術后必須長期隨訪，因MRONJ的發生時間從種植術后3～120個月均有報道[4]。

BPs全身應用雖對提高種植體骨結合有一定優勢，但MRONJ的風險亦應綜合考量，因此BPs在種植體-骨界面的局部應用成為研究熱點。局部應用的形式包括種植體術前于BPs藥液內浸泡、種植窩局部注射BPs、種植體涂層內加入含BPs的納米顆粒等。在動物模型中，局部應用BPs可促進種植體骨結合，表現為種植體-骨接觸面積增加，種植體周圍新骨形成增加、種植拔出力增加等[9～11]。臨床患者中，有術前使用種植體在氯膦酸鹽液體內浸泡(39例患者)、種植體表面修飾帕米膦酸/伊班膦酸(21例患者)的方法進行種植修復的病例，經6個月至5年的隨訪觀察發現，實驗組在種植體生存率、種植體穩定性方面優于對照組[12]。

1.2 降鈣素類藥物 被批準使用的降鈣素類藥物包括依降鈣素和鮭降鈣素，其通過抑制破骨細胞的活動來抑制骨吸收。全身應用降鈣素促進種植體周圍骨結合的效果不及阿侖磷酸和雌激素，因為降鈣素抑制骨吸收的作用不及阿侖磷酸，且無證據表明降鈣素具有促進新骨形成作用[13～15]。

1.3 絕經激素治療(MHT)藥物 MHT包括雌激素、孕激素補充療法，雌激素通過調整細胞因子的分泌來抑制破骨細胞活動，有子宮的婦女使用雌激素治療時必須聯合應用孕激素來降低子宮內膜癌的風險[2]。接受激素治療不是口腔種植手術的禁忌證。Duate 在骨質疏松動物模型實驗中發現，雌激素促進種植體周圍骨結合的作用優于降鈣素[14]。但臨床觀察發現，接受激素治療的絕經患者種植體周圍骨喪失率高于未接受治療的絕經患者及男性，但未影響種植體成功率[16]。

1.4 選擇性雌激素受體調節劑類(SERMs) SERMs通過拮抗成骨細胞和破骨細胞表面的雌激素受體α和β而在不同靶組織發揮類似或拮抗雌激素的不同效應，在骨組織中可促進成骨細胞的分化并增加破骨細胞凋亡，其中代表性藥物是雷洛昔芬。雷洛昔芬可增加骨質疏松動物模型體內種植體周圍的骨量，體現在種植體-骨接觸率增加，種植體反轉扭力恢復[17]。將雷洛昔芬局部應用到鈦種植體表面涂層中，種植體骨固定明顯改善，且比阿侖磷酸涂層修復的種植體具有更強的骨重塑活性[18]。

2 骨形成促進劑對種植體骨結合的影響

甲狀旁腺類似物(PTHa)代表藥物為特立帕肽，通過促進成骨細胞前體向成骨細胞分化、抑制成骨細胞凋亡來促進骨形成代謝[19]。動物實驗模型中，PTH可以種植體-骨接觸率及種植體最大拔出力，且與辛伐他汀聯合應用對種植體骨結合具有協同效應，將PTH負載到種植體磷酸鈣涂層中，發現PTH組種植體周圍有更好的骨整合，且種植體-骨接觸率與涂層中PTH的濃度呈正相關[20,21]。Kuchler對進行牙科種植體的患者進行了20 μg特立帕肽為期28 d的連續治療，9周后發現種植體周圍的骨量顯著增高[22]。

3 其他作用機制類藥物對種植體骨結合的影響

3.1 鍶鹽 代表藥物是雷奈酸鍶，具有促進骨合成代謝和抑制骨分解代謝的雙重作用[23]。全身應用雷奈酸鍶對種植體骨結合的雙重促進作用被動物模型研究證實[24]，唑來膦酸的促進種植體骨結合作用優于雷奈酸鍶[6]。動物模型中，將雷奈酸鍶加入到鈦種植體羥基磷灰石涂層中，種植體與對照組相比有更好的穩定性及骨骼微結構，且這種促進作用具有劑量依賴性[25]。未發現鍶鹽與MRONJ具有相關性，有MRONJ發生后使用特立帕肽或雷奈酸鍶進行替代治療的病例[26]。

3.2 活性維生素D及其類似物 代表藥物有骨化三醇和α-骨化醇，適量的活性維生素D可活化成骨細胞表面的維生素D受體，從而促進骨形成和礦化，并抑制骨吸收，維生素D缺乏對種植體周圍骨形成具有負面影響[5]。口服維生素D可改善骨質疏松大鼠種植體的骨結合[27]。將含有骨化三醇納米顆粒涂層的鈦種植體在健康動物模型中種植體骨接觸率顯著增加，且對骨結合的促進作用具有劑量依賴性[28]。鈦種植體術前浸入10%維生素D液體中，可減少種植體頸部骨喪失并提高種植體骨結合接觸率[29]。

3.3 維生素K類藥物 四烯甲萘醌是γ-羧化酶的輔酶，在骨鈣素形成和功能發揮中起重要作用，可輕度增加骨質疏松患者骨量，作為抗骨質疏松二線用藥[2]。口服四烯甲萘醌對骨質疏松大鼠骨種植體骨結合具有促進作用，作用與PTH相比無統計學差異，二者同時使用對骨結合具有協同作用[30]。

盡管骨質疏松與種植體失敗無直接的關系，但骨質疏松患者松質骨的骨結合能力有所下降，這將對種植體的早期固定及長期穩定有所影響，因此，藥物增加種植體骨結合是完善種植體骨結合的手段之一[31]。總體來說抑制骨吸收類藥物對種植體骨結合的促進作用優于單純促進骨合成類藥物，而兩者合用或是具有雙重作用的藥物(如鍶鹽)作用更好，全身應用促進骨結合作用優于局部應用，但不良反應及安全性在實際應用時則需在考量范圍內[11,31]。針對影響種植體骨結合藥物的研究，多是建立在動物模型中，針對臨床患者的研究仍是少數，且缺乏長期對照研究。亦有學者研究認為，動物模型中的種植體骨結合及后期種植體周圍的骨改建與人體并不完全相同[32]；雖有研究認為BPs對種植體骨結合有正面效應，但MRONJ并發癥的風險建議醫師臨床實際治療過程中遵循指南或AAMOS的建議[4]，在臨床實際中建議醫師對接受抗骨質疏松藥物治療的患者進行口腔手術前進行全面的身體評估。除了BPs,核因子κB配體抑制劑受體激活劑和抗血管生成藥物亦與MRONJ發生相關[33]。

綜上所述，抗骨質疏松藥物對骨代謝及種植體骨結合的影響復雜，該類藥物在促進種植體骨結合方面的實際臨床應用方法及途徑還需更多研究及論證來達成共識。