前列腺癌去勢(shì)治療對(duì)心血管疾病影響的研究進(jìn)展

全輝，曹曉明，王凱冬

(山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院，太原030001)

前列腺癌是一種常見(jiàn)的激素敏感性惡性腫瘤，對(duì)于晚期前列腺癌，給予正規(guī)雄激素剝奪的內(nèi)分泌治療(即去勢(shì)治療)可明顯提高患者生存期，改善預(yù)后。但臨床研究發(fā)現(xiàn)，去勢(shì)治療可使男性體內(nèi)雄激素在短時(shí)間內(nèi)迅速降到極低水平，帶來(lái)諸多不良反應(yīng)，如勃起功能障礙、疲勞、貧血、認(rèn)知功能障礙、潮熱、骨質(zhì)減少和代謝變化等，其最重要和最有爭(zhēng)議的不良反應(yīng)是其心血管毒性。雖然雄激素對(duì)心臟影響的細(xì)胞分子機(jī)制尚不清楚，相關(guān)研究存在爭(zhēng)議，但公認(rèn)觀點(diǎn)的是雄激素對(duì)心臟生理功能發(fā)揮重要作用。諸多研究證明，去勢(shì)治療將會(huì)增加心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。Bosco等[1]Meta分析顯示，無(wú)論是促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑治療、抗雄激素藥物治療還是雙側(cè)睪丸切除術(shù)的去勢(shì)方式，均可增加心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，Zhao等[2]Meta分析表明，接受去勢(shì)治療的患者心血管疾病病死率比未接受的患者高17%。前列腺癌患者即使病情發(fā)展到晚期才開(kāi)始接受規(guī)范內(nèi)分泌治療，亦可有較長(zhǎng)的生存期，意味著患者將接受長(zhǎng)時(shí)間的去勢(shì)治療，且該類患者年齡較大，心臟功能本身可能因衰老而減弱，甚至可能已合并高血壓、糖尿病等影響心血管的相關(guān)基礎(chǔ)疾病，進(jìn)一步加重了心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。晚期前列腺癌患者死因中，癌癥本身因素并不是惟一主要因素，心血管事件亦排在前列，可見(jiàn)關(guān)注去勢(shì)治療后對(duì)心血管風(fēng)險(xiǎn)的影響十分必要。現(xiàn)就前列腺癌去勢(shì)治療對(duì)心血管疾病影響的研究進(jìn)展綜述如下。

1 去勢(shì)治療對(duì)心臟功能的影響

1.1 減弱心臟功能 一般認(rèn)為男性心功能比女性強(qiáng)，歸因于雄激素可增強(qiáng)心臟功能。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，雄激素具有正性肌力作用，而去勢(shì)治療可降低小鼠心功能：心肌動(dòng)作電位時(shí)間延長(zhǎng)、心肌收縮力與速度明顯下降[3]；此外，雄激素還可與心肌的雄激素受體結(jié)合或通過(guò)諸多信號(hào)通路來(lái)促進(jìn)心肌細(xì)胞的增生，一定程度上發(fā)揮其增強(qiáng)心肌收縮力的作用，最終可引起心肌肥厚。心肌肥厚是心臟超負(fù)荷下的一種代償性改變，在諸多生理狀態(tài)甚至病理狀態(tài)下，可增強(qiáng)心肌收縮力，提高心輸出量，增強(qiáng)心肌儲(chǔ)備，在心血管事件中，可盡量維持正常的血液循環(huán)，改善心力衰竭癥狀。最近一篇報(bào)道指出，睪酮可能在心肌肥厚過(guò)程中扮演關(guān)鍵性允許作用：雄性小鼠去勢(shì)后，Ang-Ⅱ?qū)⒉荒芙閷?dǎo)心肌肥厚[4]。

當(dāng)然，心臟重構(gòu)從遠(yuǎn)期效果看會(huì)對(duì)心功能帶來(lái)諸多不利影響，但對(duì)于接受去勢(shì)治療的前列腺癌患者，抑制心肌增生意味著減弱了心臟部分代償能力，使心肌儲(chǔ)備下降。再者晚期前列腺癌患者可能本身心功能就已因衰老或合并心血管病史而受損，所以總體來(lái)講，去勢(shì)治療可能在心血管事件中帶來(lái)不利影響，臨床治療過(guò)程中需給予更多關(guān)注。

1.2 增加心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn) 國(guó)內(nèi)外諸多研究表明，去勢(shì)治療會(huì)增加患者心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)，一項(xiàng)隊(duì)列研究[5]提示，接受去勢(shì)治療的前列腺癌患者發(fā)生心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)更高。反過(guò)來(lái)，在心力衰竭患者中，雄激素缺乏情況亦十分常見(jiàn)。有研究顯示，慢性心力衰竭患者常合并睪酮缺乏，且低睪酮水平與慢性心力衰竭的癥狀加重和病死率升高獨(dú)立相關(guān)[6]。慢性心力衰竭患者外源性補(bǔ)充睪酮治療，可改善心衰癥狀、心臟功能及生活質(zhì)量[7]，證明雄激素在心力衰竭發(fā)生及恢復(fù)過(guò)程中起重要作用。

雖然動(dòng)物研究中睪酮可增強(qiáng)心肌收縮力，但在臨床研究中，很少有研究證明睪酮可明顯增強(qiáng)左心射血分?jǐn)?shù)，目前認(rèn)為其改善心衰的原因，多歸因于睪酮的長(zhǎng)期應(yīng)用下的外周作用，如整體機(jī)體功能的改變、骨骼肌能力的提升、胰島素抵抗的改善等，以及短期作用下的外周血管擴(kuò)張，心臟后負(fù)荷的降低等。

總之，雄激素在心衰過(guò)程中有重要作用，在晚期前列腺癌患者中，去勢(shì)治療導(dǎo)致雄激素下降到極低水平后會(huì)使心衰發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，亦可能會(huì)增加心衰后嚴(yán)重不良后果的風(fēng)險(xiǎn)，建議臨床醫(yī)師在去勢(shì)治療過(guò)程中，注意評(píng)估患者心功能，警惕心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于繼發(fā)心衰的患者，亦需警惕嚴(yán)重出現(xiàn)不良后果，尤其是那些老齡、合并心血管基礎(chǔ)疾病的患者。

2 去勢(shì)治療對(duì)冠狀動(dòng)脈疾病的影響

2.1 增加冠狀動(dòng)脈疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn) 研究指出，在冠狀動(dòng)脈疾病患者中，睪酮水平明顯較低，其水平與較差的心力衰竭結(jié)局和較低的生存率相關(guān)，并指出睪酮水平是反映中年男性冠狀動(dòng)脈疾病嚴(yán)重程度的重要標(biāo)志[8]。

一般認(rèn)為，去勢(shì)治療后的低睪酮水平對(duì)機(jī)體代謝的影響是其增加冠狀動(dòng)脈發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的重要因素，低水平的睪酮與血壓升高、血脂異常、動(dòng)脈粥樣硬化、血栓形成和內(nèi)皮功能障礙等有關(guān)[9]：睪酮可穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，其水平與男性冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)；雄激素還能影響脂質(zhì)的代謝：睪酮可激活激素敏感性脂肪酶，促進(jìn)機(jī)體脂肪組織的分解，并改善機(jī)體脂肪分布，其水平與高密度脂蛋白呈正相關(guān)，與低密度脂蛋白呈負(fù)相關(guān)；睪酮可影響血糖代謝：睪酮可使胰島素敏感性升高、血糖降低，而低睪酮水平會(huì)引起胰島素抵抗和血糖升高。總之，去勢(shì)治療可模擬代謝綜合征，增加心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。

除對(duì)代謝的影響外，睪酮還可作為一種有效的冠狀動(dòng)脈血管擴(kuò)張劑，直接作用于心臟和血管，而低睪酮水平可能會(huì)降低發(fā)生心肌梗死的缺血閾值，增加心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)[10]。此外，促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑可能對(duì)心臟功能亦有負(fù)面影響，有研究假設(shè)，其可通過(guò)蛋白激酶A依賴機(jī)制調(diào)節(jié)心臟收縮力和細(xì)胞內(nèi)鈣離子，另外卵泡刺激素(FSH)受體亦在血管表面表達(dá)，較高的FSH水平可能增加心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，他們可能在內(nèi)皮細(xì)胞功能和脂質(zhì)代謝中發(fā)揮作用[11]。

2.2 加重或減輕心肌損傷 在心肌損傷過(guò)程中，雄激素對(duì)心肌細(xì)胞的作用存在較大的爭(zhēng)議，一些研究指出，雄激素可能加重心肌梗死時(shí)心肌損傷，使心肌梗死面積增大，非那雄胺抗雄激素治療可在心肌梗死中起到保護(hù)心肌、減輕心肌重塑的作用[12]。

相反，亦有研究報(bào)道雄激素對(duì)缺血心肌的保護(hù)作用。去勢(shì)會(huì)導(dǎo)致心肌梗死后的心肌細(xì)胞凋亡增加，而補(bǔ)充睪酮可減少去勢(shì)誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，增加心肌新生血管生成，減少梗死面積、減少心律失常的發(fā)生，恢復(fù)心臟收縮功能，改善缺血再灌注損傷的恢復(fù)過(guò)程[13]；還可抑制小鼠心肌細(xì)胞的氧化應(yīng)激反應(yīng)：雄激素暴露下的心肌細(xì)胞中超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶活性增加，丙二醛和線粒體基因突變率下降，還可通過(guò)NF-κB信號(hào)通路保護(hù)心肌細(xì)胞免受超氧化物(過(guò)氧化氫)的損傷[14]，減輕氧化應(yīng)激對(duì)心肌細(xì)胞的自損傷。因此推測(cè)，在生理劑量下的慢性睪酮替代治療顯示出心臟保護(hù)作用，而急性睪酮補(bǔ)充可引起缺血再灌注心臟的有害反應(yīng)[15]。

另外，纖維化在受損或衰老心肌修復(fù)過(guò)程中，心肌過(guò)度纖維化會(huì)使心肌僵硬，收縮舒張功能下降，研究顯示，生理劑量的雄激素可改善小鼠心肌纖維化，其機(jī)制可能是由于雄激素可通過(guò)調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β和血管緊張素Ⅱ信號(hào)減弱了心臟成纖維細(xì)胞的激活[16]，但去勢(shì)治療是否增加心肌纖維化的相關(guān)報(bào)道較少。

3 去勢(shì)治療對(duì)心律失常的影響

在心臟電生理方面，QT間期代表心室去極化(QRS波)和復(fù)極化(T波)過(guò)程的總時(shí)程，QT延長(zhǎng)對(duì)判斷惡性心室律失常和心源性猝死有重要意義，一般情況下，成年男性的QT間期比女性短，睪酮水平與QTc時(shí)間呈負(fù)相關(guān)，給予性腺功能減退的患者補(bǔ)充睪酮后可縮短QTc[17]。Gagliano-Jucá等[18]研究證明，接受去勢(shì)治療的患者QTc明顯延長(zhǎng)，并認(rèn)為此可能是該類患者導(dǎo)致心臟猝死風(fēng)險(xiǎn)增加的一個(gè)原因，其機(jī)制方面多認(rèn)為與睪酮對(duì)心肌細(xì)胞鈣離子調(diào)節(jié)的影響有關(guān)。總之，雄激素在維持男性心肌細(xì)胞的電生理方面有重要作用，去勢(shì)治療可能會(huì)使心臟發(fā)生心律失常的風(fēng)險(xiǎn)增加，需引起警惕。

4 去勢(shì)治療患者的心臟管理

基于前列腺癌的疾病特點(diǎn)，患者可能需接受一段較長(zhǎng)的時(shí)間的去勢(shì)治療，加上該類患者多具有老齡化的特點(diǎn)，心血管相關(guān)基礎(chǔ)疾病本身就高發(fā)，且心血管事件在死亡因素中占很大比例，所以對(duì)去勢(shì)治療過(guò)程中的心臟管理顯得尤為重要。

首先應(yīng)定期評(píng)估，對(duì)于接受去勢(shì)治療的有心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的男性患者，需定期評(píng)估其高血壓、高膽固醇血癥、糖尿病等情況，尤其對(duì)于吸煙患者，必要時(shí)給予輔助治療。對(duì)于高心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)甚至合并心力衰竭的患者，還需定期專科就診，以優(yōu)化治療。除此之外，適度運(yùn)動(dòng)可能會(huì)給前列腺癌患者帶來(lái)諸多益處：肌肉訓(xùn)練運(yùn)動(dòng)可增強(qiáng)肌肉力量，改善生存質(zhì)量的同時(shí)，肌肉增加還可改善胰島素抵抗，降低血糖水平；而有氧運(yùn)動(dòng)可提高患者心肺功能。兩項(xiàng)運(yùn)動(dòng)的聯(lián)合可取得較好效果：Wall等[19]對(duì)接受放療和去勢(shì)治療的患者進(jìn)行了12個(gè)月的運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)后在身體機(jī)能、體質(zhì)量指數(shù)、腰臀比、促炎癥細(xì)胞因子與抗疲勞程度等方面均得到明顯改善。同樣最近一項(xiàng)動(dòng)物研究指出，前列腺癌獨(dú)立于抗腫瘤治療，本身即能顯著減輕心臟質(zhì)量及骨骼肌質(zhì)量，而中等強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可以緩解前列腺癌引起的心臟和骨骼肌萎縮：前列腺癌大鼠通過(guò)運(yùn)動(dòng)可與健康的未運(yùn)動(dòng)大鼠有相當(dāng)?shù)男呐K質(zhì)量和功能[20]，所以，在評(píng)估患者一般情況后，可制定適度的運(yùn)動(dòng)計(jì)劃，將有助于改善患者心功能與生存質(zhì)量。

綜上所述，去勢(shì)治療可減弱心臟功能，增加心力衰竭、冠狀動(dòng)脈疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，加重或減輕心肌損傷，可能會(huì)使心臟發(fā)生心律失常的風(fēng)險(xiǎn)增加。