冠心病痰瘀互結(jié)證的研究進(jìn)展探析＊

洪 靜，陳 聰，許朝霞，郭 睿，王憶勤

（上海中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 上海201203）

隨著生活水平的不斷提高，冠心病（Coronary Heart Disease，CHD）發(fā)病率在逐年上升，嚴(yán)重影響人類(lèi)生活質(zhì)量。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為冠狀動(dòng)脈發(fā)生粥樣硬化性病變而引起血管腔狹窄或阻塞，造成心肌缺血、缺氧或壞死，從而導(dǎo)致冠心病，屬中醫(yī)學(xué)“胸痹”、“心痛”、“真心痛”等范疇。有研究者[1,2]發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化、血脂升高歸結(jié)為中醫(yī)學(xué)致病因素中“痰”的表現(xiàn)，心肌缺血、血液流變學(xué)改變則為“瘀”的表現(xiàn)。從病機(jī)而言，痰瘀互結(jié)，痹阻胸陽(yáng)，阻滯心脈，引發(fā)冠心病。作為冠心病的重要病機(jī)，痰瘀互結(jié)貫穿發(fā)病過(guò)程始終，在中醫(yī)臨床診療中具有重要意義。因此，筆者查閱近十年相關(guān)文獻(xiàn)，淺析冠心病痰瘀互結(jié)證的研究進(jìn)展，為冠心病中醫(yī)臨床診療提供更多的理論依據(jù)和思路方法。

1 冠心病痰瘀互結(jié)證動(dòng)物模型研究

1.1 冠心病痰瘀互結(jié)證動(dòng)物模型的建立機(jī)制和方法

隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展和進(jìn)步，在中醫(yī)學(xué)整體觀念、辨證論治思想指導(dǎo)下，中醫(yī)證候動(dòng)物模型研究是在動(dòng)物上模擬人類(lèi)疾病的某些特征，復(fù)制出與人體疾病癥狀、病理改變相同，或相似的動(dòng)物模型運(yùn)用于研究中，探索人體疾病發(fā)生、發(fā)展規(guī)律和評(píng)價(jià)藥物療效等。高杉等[3]探討冠心病痰瘀互結(jié)證動(dòng)物模型的建立及機(jī)制，提出目前建立該模型常用方法主要有兩類(lèi)：病證結(jié)合與中西醫(yī)結(jié)合模型；轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型。另有學(xué)者等[4]研究痰瘀互結(jié)型冠心病動(dòng)物模型建立方法，闡釋短時(shí)間疾病動(dòng)物模型的建立，與人類(lèi)長(zhǎng)時(shí)間累積所形成的疾病中醫(yī)證候仍存在著較大差別，提示研究者在動(dòng)物模型研究中，要深入挖掘冠心病痰瘀互結(jié)證的病因、病機(jī)以及臨床表現(xiàn)等，才能建立接近中醫(yī)病癥結(jié)合的動(dòng)物模型運(yùn)用于研究。

1.2 冠心病痰瘀互結(jié)證動(dòng)物模型的應(yīng)用和評(píng)價(jià)

在動(dòng)物模型研究機(jī)制和建立方法基礎(chǔ)上，有專(zhuān)家[5,6]進(jìn)行冠心病痰瘀互結(jié)證小鼠模型的初步探索，通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)ApoE 基因敲除小鼠通過(guò)高脂飼料喂養(yǎng)結(jié)合異丙腎上腺素誘導(dǎo)，可以建立冠心病痰瘀互結(jié)證小鼠模型，該模型具有較好穩(wěn)定性，可操作性以及可重復(fù)性的特點(diǎn)。此外，通過(guò)微透析技術(shù)進(jìn)行痰瘀互結(jié)型冠心病大鼠的證治藥動(dòng)學(xué)研究探索，研究表明該模式可為類(lèi)似證治藥動(dòng)學(xué)研究提供參考價(jià)值。楊凱倫等[7]通過(guò)系統(tǒng)檢索，搜集冠心病痰瘀互結(jié)證動(dòng)物模型相關(guān)文獻(xiàn)，探討模型成功建立與否的客觀、特異性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于制定科學(xué)的模型評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)提供思路和方法。基于動(dòng)物模型，研究者可以進(jìn)行藥效評(píng)價(jià)的研究，為冠心病痰瘀互結(jié)證的中醫(yī)藥防治研究提供理論基礎(chǔ)和數(shù)據(jù)支持。陳中[8]通過(guò)建立高脂血癥大鼠心肌缺血再灌注損傷模型，基于miR-223/PPRs 途徑，探索活血化痰方對(duì)冠心病痰瘀互結(jié)證大鼠炎癥保護(hù)機(jī)制研究，發(fā)現(xiàn)該方對(duì)于心臟、炎癥有保護(hù)作用。此外，李茂微[9]發(fā)現(xiàn)丹蔞片對(duì)冠心病痰瘀互結(jié)證大鼠的心肌具有保護(hù)作用，其機(jī)制可能與降低大鼠血液黏度，改善血脂代謝紊亂，抑制心肌細(xì)胞凋亡存在一定關(guān)聯(lián)性。

2 冠心病痰瘀互結(jié)證客觀化研究

痰瘀互結(jié)是冠心病的主要病機(jī)，因此，冠心病痰瘀互結(jié)證的分子生物學(xué)特征、臨床生化指標(biāo)、量表、脈診、診斷標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)客觀化研究，為揭示冠心病發(fā)病機(jī)制、發(fā)生發(fā)展，加強(qiáng)中醫(yī)藥防治冠心病具有較重要的臨床指導(dǎo)意義。

2.1 冠心病痰瘀互結(jié)證的分子生物學(xué)特征研究

王生萬(wàn)[10]探究冠心病痰瘀互結(jié)形成的可能相關(guān)分子生物學(xué)機(jī)制，初步認(rèn)定復(fù)合性斑塊為痰瘀互結(jié)之“結(jié)”的病理實(shí)體，其形成可能由于局部微環(huán)境形成的多分子網(wǎng)絡(luò)失衡。許偉明[11]基于有效中藥，研究結(jié)果初步提示炎癥反應(yīng)可能在冠心病痰瘀互結(jié)證發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中起到了重要作用，這可能是冠心病痰瘀互結(jié)證重要網(wǎng)絡(luò)生物學(xué)基礎(chǔ)之一。劉燕君等[12]分析冠心病痰瘀互結(jié)分子生物學(xué)機(jī)理研究現(xiàn)狀，提出通過(guò)復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)學(xué)的方法，開(kāi)展全面、系統(tǒng)和深入的研究，可能成為全面了解冠心病痰瘀互結(jié)證基礎(chǔ)生物學(xué)的一種新途徑，值得研究者深入探討和挖掘。

隨著分子生物學(xué)技術(shù)的不斷革新，有學(xué)者借助于基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、鞘脂組學(xué)進(jìn)行了冠心病痰瘀互結(jié)證的相關(guān)性研究，體現(xiàn)分子生物學(xué)和中醫(yī)臨床證候研究的統(tǒng)一性。

在基因組學(xué)方面，莫鴻輝[13]研究黏附分子-1 血清水平及基因多態(tài)性與冠心病痰瘀證候關(guān)系，通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)ICAM-1 可能是冠心病獨(dú)立預(yù)測(cè)因子之一，其血清水平升高與+，-痰瘀互結(jié)證有著緊密聯(lián)系；而且，ICAM-1K469E 基因多態(tài)性與廣東地區(qū)漢族人冠心病危險(xiǎn)性有關(guān)聯(lián)，其中，E等位基因可能是冠心病的一個(gè)遺傳危險(xiǎn)因素。

在蛋白質(zhì)組學(xué)方面，有一些學(xué)者通過(guò)冠心病痰瘀互結(jié)證動(dòng)物模型的血清蛋白質(zhì)組學(xué)研究，加強(qiáng)研究冠心病的本質(zhì)，為中醫(yī)臨床準(zhǔn)確辨證和精準(zhǔn)治療提供一定的科學(xué)依據(jù)。劉建勛等[14]通過(guò)中國(guó)小型豬，初步發(fā)現(xiàn)血清蛋白表達(dá)譜有所改變，發(fā)現(xiàn)的差異蛋白可能與冠心病痰瘀互結(jié)證形成、發(fā)生和發(fā)展有一定相關(guān)性，但仍有待進(jìn)一步驗(yàn)證。苗蘭[15]經(jīng)過(guò)比較正常健康小型豬與冠心病血瘀證模型的相關(guān)血清蛋白質(zhì)組學(xué)，提出冠心病痰瘀互結(jié)證血清、冠狀動(dòng)脈和心肌組織的蛋白表達(dá)譜均有顯著性差異，差異表達(dá)蛋白質(zhì)可能參與了炎癥反應(yīng)、脂質(zhì)代謝、血管重構(gòu)等病理過(guò)程。

作為組學(xué)領(lǐng)域中的研究前沿和熱點(diǎn)，在鞘脂組學(xué)方面，朱黎霞等[16]闡明鞘脂可能是構(gòu)成痰瘀互結(jié)證的生物學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)之一，而鞘脂代謝特征可能是有別于其他證型的內(nèi)在基礎(chǔ)。與此同時(shí)，鞘脂組學(xué)可能成為冠心病痰瘀互結(jié)證本質(zhì)研究的有效突破口，為挖掘其本質(zhì)提供借鑒意義。

2.2 冠心病痰瘀互結(jié)證的臨床生化指標(biāo)研究

有諸多學(xué)者對(duì)于冠心病痰瘀互結(jié)證的臨床生化指標(biāo)進(jìn)行相關(guān)研究，探討冠心病痰瘀互結(jié)證與多種因素、多個(gè)客觀指標(biāo)的相關(guān)性，以及痰瘀互結(jié)型冠心病合并頸動(dòng)脈粥樣硬化（CAS）、冠心病（穩(wěn)定型心絞痛）等疾病的客觀實(shí)質(zhì)，為臨床研究和決策提供線索和客觀依據(jù)。

楊海霞[17]分析冠心病痰瘀證多種相關(guān)危險(xiǎn)因素，體重指數(shù)、高血壓及血脂異常關(guān)系密切，而且癥候計(jì)分較高，冠脈病變以多支病變?yōu)橹鳎诿}病變程度較重；血脂四項(xiàng)中，TC、LDL 水平的升高；炎癥因子中，CRP、TNF-α、IL-6、SCD40L、ICAM-1 水平與冠心病痰瘀證發(fā)病關(guān)系密切。靳宏光等[18]基于臨床數(shù)據(jù)，探討冠心病痰瘀證與多個(gè)客觀指標(biāo)的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)TC、TG、LDL-C、FINS、hs-CRP、MMP-9 水平與冠心病痰瘀證有緊密聯(lián)系，為冠心病痰瘀辨證分型，進(jìn)行進(jìn)一步臨床研究提供客觀依據(jù)。

關(guān)于痰瘀互結(jié)型冠心病合并頸動(dòng)脈粥樣硬化（CAS），陶麗宇等[19]基于血管功能及結(jié)構(gòu)檢測(cè)探討病變特征，研究結(jié)果顯示血管功能及結(jié)構(gòu)，較非痰瘀互結(jié)型更差，以下指標(biāo)：頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度（IMT）、脈搏波傳導(dǎo)速度（PWV）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）可作為痰瘀互結(jié)型中醫(yī)臨床辨證參考依據(jù)。

對(duì)于痰瘀互結(jié)型冠心病(穩(wěn)定型心絞痛)，亦有研究者進(jìn)行相關(guān)研究。楊茗茜[20]運(yùn)用理化檢查指標(biāo)進(jìn)行現(xiàn)代研究，提出頸動(dòng)脈彩超、心電圖、心臟彩超、射血分?jǐn)?shù)與冠心病心絞痛存在相關(guān)性，而且，空腹血糖與痰瘀互結(jié)型冠心病患者關(guān)系更為密切。孔德昭[21]進(jìn)行冠心病穩(wěn)定型心絞痛痰瘀互結(jié)證與血脂等指標(biāo)相關(guān)性比較研究，得出以下結(jié)論：高密度脂蛋白、血尿酸與其關(guān)系密切。與此同時(shí)，本研究建立2 個(gè)將西醫(yī)臨床檢測(cè)指標(biāo)、中醫(yī)量表相結(jié)合的判別模型，其中痰瘀互結(jié)-非痰瘀互結(jié)非氣虛血瘀組的判別式均有較高的準(zhǔn)確度、敏感度和特異度，可以用于診斷冠心病穩(wěn)定型心絞痛中醫(yī)證候。

2.3 冠心病痰瘀互結(jié)證的量表相關(guān)性研究

關(guān)于量表?xiàng)l目篩選方法學(xué)，杜蕊等[22]研究冠心病穩(wěn)定型心絞痛痰瘀互結(jié)證自評(píng)量表，并取得了一些研究進(jìn)展。綜合運(yùn)用德?tīng)柗茖?zhuān)家問(wèn)卷咨詢法、臨床調(diào)查法、深度訪談法等，在量表?xiàng)l目篩選時(shí)，充分考慮專(zhuān)家、臨床醫(yī)師、患者意愿，且結(jié)合定性與定量，有助于提高所建立量表?xiàng)l目實(shí)用性、科學(xué)性、敏感性和代表性。

近年來(lái)，有研究者對(duì)于冠心病穩(wěn)定型心絞痛痰瘀互結(jié)證進(jìn)行了相關(guān)療效評(píng)價(jià)證候計(jì)分表、辨證量表和自評(píng)量表的研制與初步考評(píng)。王鴻琳[23]探索編制適用于中醫(yī)臨床醫(yī)生對(duì)療效評(píng)價(jià)的證候計(jì)分表，經(jīng)過(guò)初步考評(píng)，該表具有合格的信度、效度，可作為中醫(yī)臨床醫(yī)生療效評(píng)價(jià)時(shí)一種測(cè)量手段。另有學(xué)者[24,25]初步研制辨證量表、自評(píng)量表，結(jié)果顯示量表均具有較好的可行性、信度、效度以及反應(yīng)度，并初步臨床驗(yàn)證量表均有著較高的診斷準(zhǔn)確性，為中醫(yī)臨床醫(yī)生辨證、患者自評(píng)和療效評(píng)價(jià)提供一種操作簡(jiǎn)便的量化工具。

2.4 冠心病痰瘀互結(jié)證的脈診相關(guān)性研究

痰濁和瘀血是冠心病發(fā)病過(guò)程中重要繼發(fā)性致病因素，影響脈管通利、氣血盈虧情況，造成脈象“位、數(shù)、形、勢(shì)”等變化。江麗杰等[26]解析冠心病痰瘀互結(jié)證脈象既往研究和專(zhuān)家共識(shí)，歸納基本脈象為以下幾種：弦脈、滑脈、澀脈，兼脈是以弦滑脈、弦澀脈居多。關(guān)于冠心病痰瘀互結(jié)證基本脈象的研究，為中醫(yī)臨床診斷、治療以及判斷預(yù)后具有重要的辨識(shí)意義。

2.5 冠心病痰瘀互結(jié)證的診斷標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)性研究

胡鏡清等[27]在前期文獻(xiàn)整理分析及專(zhuān)家咨詢前提下，進(jìn)行冠心病痰濕證宏觀指標(biāo)篩選，通過(guò)層次分析法進(jìn)行權(quán)重比較，并由核心工作組多輪專(zhuān)家討論，最終制定診斷標(biāo)準(zhǔn)。在陳可冀院士團(tuán)隊(duì)制定的冠心病血瘀證辨證標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上，探討建立冠心病痰瘀互結(jié)證宏觀診斷標(biāo)準(zhǔn)，并取得了一些研究進(jìn)展。袁東超等[28]探討心腦合病痰瘀互結(jié)證的診斷。通過(guò)篩選338 項(xiàng)癥狀，共有12 項(xiàng)進(jìn)入logistic 回歸，按OR 值排序，由此建立logistic 判別函數(shù)Y，當(dāng)Y≥0 時(shí)，即可診斷為痰瘀互結(jié)證。經(jīng)過(guò)檢驗(yàn)，此函數(shù)具有較好的判別準(zhǔn)確性及真實(shí)性，所涵蓋的癥狀信息與臨床有較高的吻合度，為診斷臨床心腦合病痰瘀互結(jié)證提供參考依據(jù)。

3 冠心病痰瘀互結(jié)證臨床治療研究

冠心病是嚴(yán)重影響人類(lèi)健康的常見(jiàn)病，近年來(lái)，專(zhuān)家學(xué)者在冠心病痰瘀互結(jié)證臨床治療方面積累了一些用藥經(jīng)驗(yàn)和規(guī)律，值得中醫(yī)臨床應(yīng)用和推廣。

冠心病具有本虛標(biāo)實(shí)的病機(jī)特點(diǎn)，治療原則以標(biāo)本兼顧，寓補(bǔ)于通，痰瘀并治為主。因此，痰瘀同治法成為治療冠心病痰瘀互結(jié)證的有效方法[29]，臨床研究表明該法在冠心病心絞痛中的臨床應(yīng)用日趨廣泛。宋婷婷等[30]總結(jié)導(dǎo)師臨證經(jīng)驗(yàn)，通過(guò)臨床實(shí)踐證明痰瘀互結(jié)是冠心病的主要病因病機(jī)，遵循痰瘀同治原則，運(yùn)用祛痰化瘀方法，在治療中取得良好的療效。

蘇雪芬等[31]通過(guò)文獻(xiàn)研究冠心病痰瘀互結(jié)證臨床用藥規(guī)律，提出痰瘀同治是辨證論治大法之一。在治療中，常用中藥使用頻次由高到低排列依次為：法半夏、丹參、瓜蔞、川芎、薤白、甘草、茯苓、紅花、陳皮、赤芍和當(dāng)歸；使用頻次較多的藥物類(lèi)別依次為：活血化瘀藥、化痰藥、理氣藥、補(bǔ)虛藥。另有研究者吳媛等[32]為更好地指導(dǎo)中醫(yī)臨床治療，進(jìn)行中醫(yī)藥治療冠心病心絞痛痰瘀互結(jié)證用藥規(guī)律研究，得出了如上類(lèi)似結(jié)論，具體如下：?jiǎn)挝吨兴幱盟庮l次最多的為半夏，其次為瓜蔞、薤白、川芎、茯苓、三七、陳皮；用藥味數(shù)較多的分別是活血藥、補(bǔ)虛藥、理氣藥和化痰藥。

4 總結(jié)及展望

綜上所述，冠心病的發(fā)病與痰瘀密切相關(guān)，痰瘀互結(jié)為冠心病的常見(jiàn)中醫(yī)證候，是冠心病發(fā)病的重要致病因素。因此，研究和探討冠心病痰瘀互結(jié)證研究進(jìn)展，具有重要的臨床意義。本文從冠心病痰瘀互結(jié)證動(dòng)物模型的建立機(jī)制和方法、應(yīng)用和評(píng)價(jià)；分子生物學(xué)特征、臨床生化指標(biāo)、量表、脈診、診斷標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)客觀化研究；臨床治療研究等方面，概述近10年研究成果，為中醫(yī)臨床診治提供客觀化依據(jù)和指標(biāo)。相信痰瘀同治冠心病有著廣闊的應(yīng)用前景，成為提高臨床療效的新途徑。