C-反應(yīng)蛋白與精神分裂癥的關(guān)系研究進(jìn)展

朱曉昱，張保華，李 然，韓笑樂(lè)，劉可智

(1.北京回龍觀醫(yī)院，北京 100096；2.西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，四川 瀘州 646000

精神分裂癥是由一組癥狀群組成的臨床綜合征，主要表現(xiàn)為知覺(jué)、行為和認(rèn)知障礙，其發(fā)病機(jī)制尚不明確。精神分裂癥病因?qū)W研究中的免疫學(xué)假說(shuō)已經(jīng)成為一種共識(shí)，但目前這些假說(shuō)尚未得到證實(shí)。近年來(lái)，關(guān)于精神分裂癥和炎癥以及免疫的研究有較多發(fā)現(xiàn)，也啟發(fā)了研究者們把目光投向一個(gè)已知的炎癥標(biāo)記物——C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)，并逐漸開(kāi)始探討CRP在精神分裂癥病理過(guò)程中作用，以及其作為精神分裂癥炎癥標(biāo)記物的可能性。本文通過(guò)對(duì)近年來(lái)國(guó)內(nèi)外關(guān)于CRP與精神分裂癥的相關(guān)研究進(jìn)行綜述，闡釋目前該領(lǐng)域研究進(jìn)展，并對(duì)未來(lái)相關(guān)領(lǐng)域的研究做出展望。

1 CRP的結(jié)構(gòu)和功能

自然狀態(tài)下的CRP大多以五聚體形式存在。CRP五聚體是一個(gè)非糖基化的正五聚蛋白，由五個(gè)完全相同的CRP單體亞基構(gòu)成，這五個(gè)亞基組成一個(gè)完全對(duì)稱的正五邊形，單體的摩爾質(zhì)量是25039Da(道爾頓)。CRP可以與特殊的配體結(jié)合，包括低密度脂蛋白和膽固醇等。

人體CRP基線水平具有一定遺傳性，CRP基線水平升高與其編碼基因突變有關(guān)。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)至少有7個(gè)相互獨(dú)立的位點(diǎn)與CRP基線水平表達(dá)有關(guān)。此外，CRP基線水平也與年齡、性別和種族存在弱相關(guān)。研究顯示，社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位低的人群，CRP基線水平較高，這可能是由于此類人群衛(wèi)生條件相對(duì)較差，感染性疾病的發(fā)病率較高。此外，飲食習(xí)慣也被報(bào)道與CRP基線水平相關(guān)，可能因?yàn)闋I(yíng)養(yǎng)缺乏會(huì)增加感染或其他疾病的風(fēng)險(xiǎn)，從而使CRP處于較高水平。

迄今為止，CRP在人體內(nèi)的作用還未被完全闡明。有假說(shuō)認(rèn)為它參與了宿主防御并加強(qiáng)了固有免疫應(yīng)答，同時(shí)CRP可能還與抑制纖維蛋白溶解、促進(jìn)組織因子作用、減少內(nèi)皮NO、增加細(xì)胞附著、誘導(dǎo)葡萄糖和瘦素阻抗等有關(guān)[1]。但是CRP指標(biāo)缺乏特異性，其升高可見(jiàn)于多種不同情況，因此，目前它僅僅能為現(xiàn)癥感染提供依據(jù)，而無(wú)法用于診斷某一特定疾病。

2 CRP與精神分裂癥

2.1 CRP與精神分裂癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)

研究表明，炎性因子在精神分裂癥發(fā)病過(guò)程中起著重要作用。已有很多研究試圖確定與精神分裂癥相關(guān)的炎癥標(biāo)記物，CRP就是其中一個(gè)備受矚目的候選角色。早在1992年，尼日利亞一項(xiàng)對(duì)非洲精神障礙患者的研究顯示，疾病發(fā)作期患者CRP水平較高，接受傳統(tǒng)電休克治療后，患者CRP水平下降[2]，疾病緩解期CRP水平恢復(fù)正常。2018年Orsolini等[3]對(duì)相關(guān)研究進(jìn)行了系統(tǒng)回顧，精神分裂癥患者CRP水平的升高與疾病嚴(yán)重程度和復(fù)發(fā)狀態(tài)相關(guān)，特別是當(dāng)患者存在緊張性癥狀、陰性癥狀和攻擊性癥狀時(shí)。提示精神分裂癥患者在精神癥狀發(fā)作期CRP水平升高可能是一種狀態(tài)依賴的非特異性免疫表達(dá)。2014年Miller等[4]的Meta分析結(jié)果顯示，精神分裂癥患者CRP水平升高。2017年Wang等[5]的Meta分析表明，CRP水平升高不僅與精神分裂癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，而且這種關(guān)聯(lián)在年齡小于30歲的患者中尤為明顯。

2.2 CRP與精神分裂癥癥狀嚴(yán)重程度

已有研究表明，精神分裂癥患者的癥狀嚴(yán)重程度與血清CRP水平相關(guān)。已有較多研究證實(shí)，陽(yáng)性和陰性癥狀量表(Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS)總評(píng)分高的患者血清CRP更高[6-9]。左燦等[10]研究顯示，CRP水平和精神分裂癥患者的抑郁癥狀呈正相關(guān)，與Faugere等[11]研究結(jié)果一致。然而，Solanki等[12]觀察到精神分裂癥患者CRP水平升高，但未發(fā)現(xiàn)其與精神分裂癥的陽(yáng)性癥狀、陰性癥狀評(píng)分、大體癥狀評(píng)分之間的顯著關(guān)聯(lián)。Dickerson等[13]納入了其他精神癥狀作為考察指標(biāo)，結(jié)果顯示CRP水平和認(rèn)知功能損害程度相關(guān)，這表明炎癥和感染可能在精神分裂患者認(rèn)知功能受損方面扮演重要角色。

2.3 CRP與精神分裂癥發(fā)病機(jī)制

2008年Diaz等[14]對(duì)生于印度的孟加拉裔精神分裂癥患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)未用藥患者CRP水平升高。這一結(jié)果在一項(xiàng)針對(duì)阿拉伯患者的研究中得到支持，且該研究還得出抗精神病藥物能夠調(diào)節(jié)CPR水平的結(jié)論[15]。然而Lin等[16]的研究得出了相反的結(jié)果，接受抗精神病治療的患者CRP水平反而升高。Singh等[17]研究顯示，CRP與精神分裂癥沒(méi)有顯著關(guān)聯(lián)。Wysokinski等[18]研究表明，精神分裂癥、單相抑郁、雙相抑郁和雙相躁狂狀態(tài)患者的血清CRP水平均較高，且與年齡呈正相關(guān)，但各疾病之間CRP水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

盡管很多研究發(fā)現(xiàn)CRP和精神分裂癥存在關(guān)聯(lián)，但其中機(jī)制尚不清楚。慢性炎癥可能影響神經(jīng)遞質(zhì)的合成和傳導(dǎo)，同時(shí)通過(guò)激活腎上腺素α1受體破壞大腦微血管，導(dǎo)致大腦血管結(jié)構(gòu)異常，影響腦血流，這可能是精神分裂癥發(fā)病的原因之一。有研究發(fā)現(xiàn)CRP水平升高和譫妄有關(guān)，盡管精神分裂癥和譫妄在臨床上是不同的，但二者都被認(rèn)為可能與神經(jīng)炎癥以及多種神經(jīng)遞質(zhì)不平衡有關(guān)，提示CRP可能參與二者共同的病理生理過(guò)程。但目前關(guān)于CRP在精神分裂癥中的作用仍存在爭(zhēng)議，其具體作用機(jī)制和途徑還缺乏研究數(shù)據(jù)的有力支持，CRP究竟是精神分裂癥的副產(chǎn)物還是引發(fā)臨床癥狀的原因尚無(wú)定論，更多相關(guān)研究有待展開(kāi)。

3 討論和展望

一直以來(lái)關(guān)于CRP與精神分裂癥關(guān)系的研究結(jié)果之間差異較大，這可能是由于目前的研究都沒(méi)能很好控制一些混雜因素，如BMI、吸煙、物質(zhì)濫用等，且個(gè)別抗精神病藥物對(duì)CRP的影響也沒(méi)有考慮在內(nèi)。此外，眾所周知，精神分裂癥病因尚不明確，目前疾病是依據(jù)癥狀群來(lái)定義和劃分，因此，疾病本身的異質(zhì)性也會(huì)對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生影響。總體來(lái)說(shuō)，CRP與精神分裂癥之間確實(shí)存在一定的相關(guān)性，但其機(jī)制還不清楚。CRP是一種非特異性生化指標(biāo)，其影響因素多而復(fù)雜，感染性和非感染性炎癥引起的CRP水平變化差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可見(jiàn)CRP不是區(qū)別炎癥類型的理想指標(biāo)，成為精神分裂癥診斷標(biāo)志物的潛力不大。但若能進(jìn)一步明確炎癥與疾病、藥物的關(guān)系，可能發(fā)掘出CRP在疾病治療和預(yù)后方面的指示作用。