基于益氣養陰法理論探討四神煎治療類風濕關節炎研究進展

趙夜雨，高明利

0 引言

類風濕關節炎(RA)是一種以侵蝕性關節炎為主的自身免疫性疾病，發病率逐年提高[1-3]，嚴重影響患者的工作生活，降低其生活質量。目前RA治療目的在于控制病情、改善關節功能與預后[4]，臨床西醫常聯合應用 DMARDS(慢作用藥)、非甾體類抗炎藥、生物制劑、糖皮質激素等藥物，患者常因惡心嘔吐、脫發、激素不良反應等而停藥[5-6]。類風濕關節炎中醫屬“痹證”范疇，以四神煎加減的益氣養陰通絡法為主要研究對象，治療氣陰兩虛型類風濕關節炎已被列入《類風濕關節炎病證結合指南》內，為治療類風濕關節炎提供新思路。目前本法仍缺少大樣本的臨床研究和進一步的機制探討，本文將針對本法治療類風濕關節炎中醫古籍及現代文獻進行整理、分析，為本病的進一步研究及遣方用藥做鋪墊。

1 中醫病機

類風濕關節炎中醫屬“痹證”范疇，歷史記載中稱之為“鶴膝風”“歷節”“頑痹”等。現代醫家在古人經驗基礎上結合自身臨床和時代特點，對RA的病因病機標準，新的看法。金明秀教授[7]認為，活動期RA關節出現關節腫脹疼痛拒按、關節發熱或觸之發熱等癥狀主要由于濕熱、血瘀傷及筋脈，毒瘀日久損傷筋骨經脈所致，故而臨床以清熱通痹、活血祛瘀、佐以養陰、溫陽，并善用蟲類藥物解毒散結止痛。婁多峰教授[8]以“虛”“邪”“瘀”偏重不同在RA不同階段予以“扶正”“祛邪”“化瘀”的治療原則。焦樹德[9]認為，痹證遷延日久耗傷精血，腠理不固，寒濕之邪侵犯肝腎所致，治療以補腎祛寒之法，配合壯筋骨、利關節、散風活血，標本同治。陳湘君教授[10]認為，脾胃虛弱致氣血虧虛、濕濁內生，邪留經絡痹阻關節筋脈而發病，故以“健脾利濕化濁，活血通絡兼顧胃氣”立法。高明利教授認為，RA病程超過5年或應用糖皮質激素治療后，易出現氣陰兩虛的證候，應用四神煎可改善諸多癥狀，也可以預防激素等免疫抑制劑引起的不良反應。

2 辨證論治

根據中華中醫藥學會風濕病分會《類風濕關節炎病證結合診療指南》標準，RA主要分為風濕痹阻證、寒濕痹阻證、濕熱痹阻證、痰瘀痹阻證、瘀血阻絡證、氣陰兩虛證、肝腎不足證7個證型。當代醫家在古人經驗基礎上，結合自身臨床和時代特點，對RA的治療提出獨到的見解。

2.1 祛風除濕，通絡止痛 李東垣《內外傷辨惑論》云“背痛項強，腰似折，項似拔，上沖頭痛者，乃足太陽經之不行也”，認為足太陽經外感風寒濕邪可應用羌活勝濕湯祛風除濕。

2.2 溫經散寒，祛濕通絡 《金匱要略》中有云“病歷節，不可屈伸，疼痛，烏頭湯主之”“諸肢節疼痛，身體魁羸，腳腫如脫……桂枝芍藥知母湯主之”，提出以寒邪為主邪氣痹阻關節可出現關節冷痛、拘急、屈伸不利、局部喜溫惡寒等癥狀，而烏頭湯、桂枝芍藥知母湯便為“溫經散寒、祛濕通絡”之專方。

2.3 清熱除濕，活血通絡 《溫病條辨》中記載“濕聚熱蒸，蘊于經絡，寒戰熱熾，骨骱煩痛……病名濕痹，宣痹湯主之”，可見濕熱痹阻關節、筋骨、肌肉遣方用藥可以“清熱除濕、活血通絡”為法，在其醫案中均可見“清、利、宣、通”應用。葉天士創“新病濕熱在經，久病瘀熱入絡”之說，在其《臨證指南醫案》中亦有體現，同時期認為上焦屬氣治則多用祛風通絡，下焦屬血治則多用養血活血通絡。

2.4 化痰通絡，活血化瘀，通絡止痛 《證治準繩》提出，可根據痰挾寒、風、熱、濕、氣滯、瘀血、氣虛分別選方用藥。王清任重視瘀血致病，其“逐瘀湯”在臨床被廣泛應用于瘀血證的治療，其中身痛逐瘀湯由《丹溪心法》中趁通散去乳香，加秦艽、川芎而成，為王氏治療痹病血瘀證創立的方子。

2.5 益氣養血，通經活絡，顧護脾胃 仲景《金匱要略》有云“血痹，陰陽俱微，寸口關上微，尺中小緊，外證身體不仁，如風痹狀，黃芪桂枝五物湯主之”，指出營衛氣血不足外感風邪，氣血運行不暢而致痹證，其方具有益氣通經、和血通痹之功效，被廣泛應用于RA治療。張錫純在《醫學衷中參西錄》便化裁仲景名方創立加味黃芪五物湯，其云“癥見周身關節皆疼，或但四肢作疼，足不能行步，手不能持物”，在仲景方基礎上加白術健脾益氣，當歸生血，秦艽散風，黃芪為引經藥領肌肉經脈之風達腠理而散，張氏認為治痹祛邪切記脾胃，病位雖在經絡，但經絡治療需脾胃運化，藥力方可直達病所，故而方中常配伍白術健脾開痹[11]。

2.6 補肝益腎，蠲痹通絡 仲景提出歷節病“肝腎虧虛”為發病基礎，《備急千金藥方》中有云“治腰背痛，獨活寄生湯，夫腰背痛者，皆猶腎氣虛弱，臥冷濕地當風所得也，不時速治，喜流入腳膝……”，其方中除配伍牛膝、杜仲、熟地等補益肝腎之品，更配伍當歸、川芎、芍藥等補血活血，正體現“治風先治血，血行風自滅”。

2.7 益氣養陰 葉天士于《臨證指南醫案》中引張景岳“治痹之法，只宜峻補真陰，宣通脈絡，使氣血得以流行，不得過用風燥等藥，以再傷陰氣”，指導臨床。高明利教授善用以古方四神煎加減化裁提出益氣養陰通絡法改善RA氣陰兩虛癥狀，同時亦可以預防激素等免疫抑制劑引起的不良反應。

3 中醫益氣養陰法之四神煎

3.1 四神煎源流 四神煎首載于《驗方新編》，其記載：“病在筋則伸不能屈，在骨則移動多艱，久則日粗日腫，大腿日細，痛而無膿，顏色不變，成敗癥矣。立方四神煎。”方劑藥雖僅五味，但組方嚴謹、全面，堪稱藥簡量大、功專效宏。岳美中教授于著作《醫論集》中提到：“膝關節紅腫疼痛，步履維艱，投以《驗方新編》四神煎恒效”。其方中重用黃芪，用來扶助正氣，古人多用黃芪蠲痹除滯、祛邪外，《校注婦人良方》之三痹湯,以黃芪強壯肌表而能祛濕,為方中主藥，費伯雄評價此方“峻補氣血，而祛風除寒利濕之法，悉寓乎其中，本末兼賅，誠治痹之上策也”。牛膝味苦、酸，性平，益陰壯陽，強健筋骨，祛瘀止瘀，尤善膝關節屈伸不利，《神農本草經》云其“主寒濕痿痹，四肢拘攣，膝痛不可屈，逐血氣”。黃芪與牛膝配伍，一升一降，氣血同調，通利關節。方中石斛味甘淡，性偏寒，養陰生津清熱，《神農本草經讀》記載“痹者,脾病也,風寒濕三氣,而脾先受之,石斛甘能補脾,故能除痹”。遠志味辛、苦，微溫，交通心腎，《本草正義》中提到遠志“用于寒凝氣滯，痰濕入絡，發為癰腫等證，其效甚捷”。金銀花甘寒，清熱解毒之佳品，可消除因瘀而化熱的關節腫痛，且可制約黃芪溫熱之性，是治療內外癰腫要藥。總觀諸藥相伍，有扶正之功，祛邪之力，寒溫并用，理法嚴謹，被岳美中老中醫譽為治鶴膝風之專方。

3.2 四神煎基礎研究

3.2.1 四神煎復方研究 四神煎在臨床應用中療效肯定，但其作用機制尚不明確。陳西平等[12]通過觀察小鼠痛閾、耳廓炎性腫脹程度，發現傳統煎服高劑量四神煎對炎癥有明顯抑制作用，給藥60 min后鎮痛效果最明顯。考希良等[13]研究表明，四神煎可抑制關節炎大鼠足趾腫脹程度，降低大鼠血清炎性因子IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α水平，明顯改善佐劑性關節炎大鼠關節囊內纖維結締組織增生、充血水腫。王宇等[14]以不同劑量四神煎加味、雷公藤為治療組發現，四神煎可下調佐劑性關節炎大鼠NO、IL-6水平，并使其恢復正常水平，且沒有劑量依賴。馬俊福等[15]以雷公藤多苷片為對照組，不僅得出四神煎大劑量組降低TNF-α水平的效果優于對照組，并且在降低α-GST、PNP、OCT、NGAL水平方面優于對照組，中低劑量組在降低PNP、CystC水平方面與對照組相當，提示其可緩解膠原誘導性關節炎大鼠所致的早期肝腎功損傷。其治療機制需進一步探討。

3.2.2 四神煎單味藥研究 四神煎中黃芪為君，近年來研究表明，黃芪具有多方面的免疫調節作用，黃芪中大分子化合物黃芪多糖在機體免疫調節中起到重要作用。梁華平等[16]研究發現，黃芪多糖可促進創傷小鼠淋巴細胞IL-2的表達，在一定劑量和療程下，淋巴細胞數量及TNF-α、IL-1明顯下降，炎癥損傷程度減輕[17]。牛膝中富含多糖類、皂苷類等多種化學成分，其賦予了牛膝多樣的生物活性和藥理作用。楊柳等[18]通過牛膝補腎壯骨有效部位高低劑量組對比地塞米松組發現，牛膝補腎壯骨的有效部位能抑制蛋清引起的大鼠足趾腫脹和棉球引起的肉芽組織生長，具有抗急性、亞急性炎癥作用。高昌琨等[19]通過觀察大鼠蛋清足腫脹、大鼠瓊脂肉芽腫等炎癥模型，表明不同劑量牛膝總皂苷能減輕大鼠急性炎癥反應，降低大鼠瓊脂肉芽腫重量，延長熱板上小鼠舔足時間。鐵皮石斛化學成分多樣，主要含有生物堿、多糖、氨基酸等，藥理研究表明，鐵皮石斛具有明顯的抗氧化、提高免疫力等作用，在關節炎、血栓閉塞性脈管炎、糖尿病等治療上具有較好的療效。侯少貞等[20]以吲哚美辛為對照組，通過觀察小鼠扭體次數、熱板實驗，表明石斛榨汁可提高痛閾，起鎮痛作用；通過觀察小鼠耳腫脹度以及大鼠肉芽腫實驗，得出石斛有抗急性、亞急性炎癥作用。金銀花為忍冬科植物，藥理學研究表明，其具有抗氧化、抗炎止痛、免疫調節等多種作用。金銀花中多酚類物質能抑制IL-1β、IL-6等促炎因子，同時金銀花可通過調節Th1/Th2的平衡起到免疫調節作用[21]。

3.3 四神煎臨床研究 益氣養陰通絡法主要以四神煎為基礎。有研究以甲氨蝶呤為對照組，結果表明，四神煎可減少關節腫脹個數，縮短晨僵時間，治療后四神煎組ESR、CRP顯著降低，其總有效率可達93.33%。符小艷等[22]以甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶為對照組，對比關節疼痛指數、關節腫脹指數、關節壓痛指數，結果表明，治療前后上述指標比較差異有統計學意義，但四神煎加味組常于第6周后開始起效且效果明顯，在降低ESR、CRP、RF方面明顯優于對照組。宋紹良等[23]以雷公藤、醋酸酚酸鈉為對照組，在改善關節癥狀、關節疼痛、腫脹、壓痛、晨僵、活動受限方面，四神煎組與對照組所有主癥、體征治療后數值均降低，治療前后比較差異有統計學意義，治療后組間比較，二者在改善關節腫脹、活動受限、晨僵時間方面均有效，但四神煎組療效優于對照組。

3.4 四神煎經驗總結 四神煎其方后注“服后覺兩腿如火之熱，即蓋暖被，汗出如雨，待汗散后緩緩去被忌風”，臨床RA患者大多無汗、少汗、汗出不暢，《金匱要略》 中提出汗法治療痹證的原則，四神煎發展了汗法治療痹證，通過大劑量黃芪補益正氣鼓動衛氣，使伏于內的邪氣因汗而去，馮興華教授[24]認為，黃芪用量最為關鍵，臨床應用可達60 g以上。宋欣偉教授認為[25]四神煎體現中醫治療痹證的基本治法，即祛邪、扶正、通痹，具有益氣養陰、清熱除濕、補腎祛瘀、化痰通絡之功效，臨床應用時除同樣注重黃芪外，注意到遠志用量較大時，部分患者出現惡心嘔吐等不適，故常應用清風藤、法半夏等祛濕化痰之品。李朝陽等[26]認為，四神煎主要適用于氣陰虧虛、寒濕凝滯關節經絡者，若郁而化熱但熱象不盛也可應用，應根據虛、邪、瘀三者在體內各自所占程度及證型寒熱酌情加減調整用藥用量。雖然多項臨床研究及名老中醫經驗均表明四神煎可以改善癥狀體征，延緩病程進展，但目前仍缺乏大樣本臨床研究。

4 總結

RA是風濕免疫系統的常見病、高發病，目前其發病率逐年增加，選擇療效好而又無明顯不良反應的個體化治療方案是控制病情、改善RA預后的關鍵。西醫主要以甲氨蝶呤、來氟米特等控制病情藥物以及生物制劑、激素等治療，配合中藥可以提高療效，減輕不良反應，減輕患者生存壓力，提高生活質量。益氣養陰通絡法于四神煎之上加減化裁，通過對患者個體化治療，辨證施治，發揮中醫藥“減毒增效”作用，力求療效最大化，有效控制病情發展。臨床療效卓著，但目前尚缺乏大樣本臨床研究，其機制有待進一步研究。