中科院遺傳發育所等發現兒童急性淋巴細胞白血病發病的表觀遺傳新機制

兒童急性淋巴細胞白血病（ALL）是兒童最常見的惡性腫瘤性疾病，位居兒童疾病致死率之首。淋巴細胞分化受阻是白血病重要的表型。但是，導致兒童白血病淋巴細胞分化障礙的發病機理目前還不清楚。

中國科學院遺傳與發育生物學研究所鮑時來團隊通過檢測上百例兒童B系前體細胞急性淋巴細胞白血病（BCP-ALL）患者的骨髓樣品，發現蛋白質精氨酸甲基轉移酶家族成員PRMT5的表達量及其修飾的組蛋白H4R3的對稱性雙甲基化（H4R3sme2）水平顯著升高。疾病緩解后PRMT5及H4R3sme2水平顯著下降。在B系前體淋巴細胞白血病的細胞中降低PRMT5的表達不僅能夠促進白血病細胞的凋亡，而且促進白血病細胞向B淋巴細胞譜系的下游分化；而在成熟的B淋巴細胞中高表達PRMT5能夠使其去分化到未成熟階段。

為了進一步研究PRMT5的體內功能以及其異常表達是否能導致ALL，鮑時來研究組通過制作小鼠骨髓移植模型，發現移植了高表達PRMT5的骨髓細胞后，受體小鼠骨髓細胞中pro-B細胞占B系細胞的比例顯著升高，而其下游各個分化階段的B系細胞的比例均顯著下降，表明PRMT5的升高促使B系細胞分化阻滯在pro-B細胞階段，這與臨床中BCP-ALL的表型相一致。

該研究首次報道PRMT5表達的異常升高及其H4R3的異常甲基化是兒童ALL中的普遍現象。這種異常造成疾病是由于PRMT5及組蛋白異常的高甲基化導致PRMT5下游靶基因CLC和CTSB的沉默，進而抑制B系前體細胞向成熟細胞的分化。這些研究表明，H4R3sme2和PRMT5作為白血病的敏感的表觀遺傳生物標志物，不僅可用于白血病的診斷和預后評估，還將成為開發新的治療白血病藥物的靶點，對實現誘導白血病細胞向正常細胞分化有重要意義。

該研究結果已于2019年1月12日在線發表。鮑時來研究組梅玫、北京兒童醫院鄭胡鏞研究組張瑞東為論文的共同第一作者。此外，該研究得到中科院先導專項、國家自然科學基金、北京市醫院管理局“登峰”人才計劃和首都衛生發展科研專項項目的支持。