痤瘡相關易感基因多態性的研究進展

肖 斌，湯紅燕，宋凡君，楊桂蘭

痤瘡是一種常見的、毛囊及皮脂腺的慢性炎癥性疾病。痤瘡好發于青春期，以粉刺、炎性丘疹、膿皰、囊腫、結節甚至瘢痕形成為臨床表現。本病發病機制復雜，涉及多種因素，其發病機制主要與毛囊皮脂腺導管角化異常、雄激素作用及皮脂腺過度分泌、痤瘡丙酸桿菌的作用、機體的免疫及炎癥反應等有關。近年來，隨著遺傳學技術的發展，越來越多的研究表明基因多態性與痤瘡的發病密切相關。本文就近年來遺傳易感基因多態性在痤瘡發病機制中的研究作一綜述。

1 細胞因子基因多態性

痤瘡的炎癥反應中涉及很多細胞因子，這些細胞因子能夠直接影響痤瘡病情的嚴重程度。當識別受體被激活時，一個快速的級聯反應被傳導至角質形成細胞的細胞質，導致下游基因表達增加，這些基因編碼的細胞因子包括腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細胞介素 1（interleukin-1，IL-1）、IL-8 等。Szabó等[1]和 Tasli 等[2]的研究顯示痤瘡和這些促炎因子多態性之間有密切聯系。許多細胞因子參與痤瘡的炎癥反應，并直接影響著痤瘡發展的嚴重程度。因此，近幾年來不少學者對一些細胞因子的基因多態性與痤瘡發病的相關性進行研究。

1.1 TNF基因

TNF基因編碼的TNF-α位于主要組織相容性復合體Ⅲ（major histocompatibility complex-Ⅲ，MCH-Ⅲ）的6號染色體短臂（6p21.3）上，具有高度遺傳多態性。TNF-α是各種生物過程中的關鍵分子，其啟動子區域的單核苷酸對特異性等位基因的基因表達發揮作用，對炎癥、感染性疾病和某些癌癥的發病有保護作用。TNF-α-308G＞A多態性是所有人群中常見的一型，Al-Shobaili等[3]的研究顯示，痤瘡患者TNF-α-308G＞A多態性的基因型變異頻率與對照組相比，差異具有統計學意義。痤瘡患者基因型為GG純合子和AA純合子的頻率明顯高于對照組。其中，女性GG純合子的數量明顯高于男性，而男性AA純合子和GA雜合子基因型的頻率高于女性。通過分析病例組中的發病年齡、血緣關系、家族史、體重指數和痤瘡嚴重程度，觀察到其與TNF-α-308G＞A多態性相關的基因型變異頻率無統計學意義，表明TNF-α-308G＞A多態性基因變異可能是痤瘡發病的易感因素，而與其嚴重程度無明顯關系。同時，痤瘡患者的A等位基因的頻率分布較高。由此推測，TNF-α-308G＞A中等位基因A的高頻率分布導致該基因的轉錄活性增強，基因的高轉錄活性又影響TNF-α的轉錄活性，進一步影響了痤瘡炎癥反應的嚴重程度，一項Meta分析也得出類似結果[4]。Szabó等[5]研究發現，TNF-α-857T等位基因是痤瘡保護因子，而TNF-α-308A等位基因是女性痤瘡風險因子，TNF-α-238G＞A 多態性、TNF-α-1031X＞Y 多態性、TNF-α-863X＞Y多態性與痤瘡可能無相關性。

Aisha等[6]對巴基斯坦人群的研究顯示，痤瘡患者中的 TNF-α-308G＞A 和 TNF-α-238G＞A 單核苷酸多態性（single nucleotide polymorphisms，SNPs）比在對照組中顯著增高。病例組與對照組相比，G和A 等位基因在 TNF-α-308G＞A 和 TNF-α-238G＞A 基因型之間存在顯著差異。這表明TNF-α-308G＞A和TNF-α-238G＞ASNPs可能促進痤瘡的發病。此外，重度痤瘡患者在-308和-238處的突變型TNF基因頻率較輕中度痤瘡患者增加，表明痤瘡的嚴重程度與TNF基因型之間有顯著相關性。

TNF-α的活性主要由腫瘤壞死因子受體2（tumor necrosis factor receptor-2，TNFR-2）介導。有研究發現，通過M196R變異體誘導TNFR-2產生的任何結構和功能方面的微小變化均會對TNF-α的活性產生影響。Tian等[7]分析了TNFR-2 M196R基因多態性發現，尋常性痤瘡患者比正常人的等位基因M196R的頻率分布明顯升高，因此認為TNFR-2 M196R基因型可能是痤瘡發病的高風險因素。

1.2 IL基因

IL-1α是已知與痤瘡的發病相關的炎性細胞因子。有結果顯示，痤瘡丙酸桿菌誘導單核細胞產生IL-1α。體外研究表明，IL-1誘導人毛囊皮脂腺導管過度角化。若其調節、產生功能被干擾時將會增加炎癥發生的風險。Szabó等[1]研究發現IL-1α+4845(G＞T)基因單核苷酸多態位點的T等位基因與痤瘡發病呈正相關，即痤瘡患者攜帶T/T純合子基因型的百分比與其個體皮損炎癥反應的嚴重程度呈正相關。Sobjanek等[8]通過分析基因啟動子區IL-1α-889C＞T和IL-8-251T＞A的基因多態性發現，痤瘡患者IL-1α基因TT基因型頻率高于對照組（10.4% vs.3.0%；P=0.033）。TT基因型與IL-1α的發病風險增加有關[比值比（odds ratios），OR=3.77，P=0.044]。IL-8基因型和等位基因頻率在痤瘡患者和對照組之間差異無統計學意義（P＞0.05）。因此推測IL-1α-889C＞ T多態性可能參與了波蘭人群的痤瘡發病機制。而另一項研究顯示IL-8水平的升高和IL-8-251T＞A多態性可能與研究人群中的尋常性痤瘡相關，研究數據顯示痤瘡患者的IL-8水平與健康對照組相比，差異具有統計學意義（P＜ 0.0001）；痤瘡患者 IL-8-251T＞A（rs4073）多態性顯著高于對照組（P=0.013）；痤瘡患者和對照組的T和A等位基因差異有統計學意義[OR=1.6，95%可信區間（con fidence intervals，CI）=1.16～2.19，P=0.003]；Logistic回歸分析顯示IL-8水平升高、IL-8-251T＞A多態性與痤瘡顯著相關[9]。

Al Robaee等[10]研究發現，尋常性痤瘡患者與對照組相比，IL-4（-590T/C）多態性基因型頻率差異無統計學意義，而IL-4R（Q551R A/G）基因型差異則有統計學意義。痤瘡患者中突變基因型IL-4R GG和等位基因IL-4R G的頻率明顯高于對照組。此外，痤瘡患者的IL-4R GG與IL-4 CC、CT或TT的聯合基因型頻率較高，但與疾病嚴重程度或治療反應相關的亞組比較，差異無統計學意義，因此作者認為IL-4R（Q551R A/G）基因多態性與尋常性痤瘡易感性之間具有顯著相關性。

Younis等[11]的一項病例對照研究調查了巴基斯坦人群中IL-6-572 G/C和IL-1α-889 C/T基因多態性與痤瘡的相關性。與對照組相比，IL-6-572C和IL-1α-889T等位基因在病例組中顯著增高，兩者差異有統計學意義（P＜0.0001）。IL-6-572G/C 和 IL-1α-889C/T變異等位基因單倍體在痤瘡患者中表現出顯著增高的患病率；其中G-T（P=0.0014），C-C（P＜0.0001）和C-T（P＜0.0001）。在研究人群中，IL-1α-889C/T多態性也與痤瘡顯著相關；該研究結果表明IL-6-572C和IL-1α-889T等位基因可能促進巴基斯坦人群中痤瘡的發病。另外，還有學者發現IL-10、IL-1受體拮抗劑(IL-1Ra)與痤瘡發病率有明顯相關性，在痤瘡皮損和血清中二者均明顯升高，因此推測編碼這2種細胞因子的基因可能與痤瘡發病密切相關。

1.3 抵抗素基因（resistin gene，RETN）

人類抵抗素相對分子質量為125 000 KDa，由108個氨基酸殘基組成。在外周血中RETN通過其序列中第26位半胱氨酸進行二硫鍵連接形成同型二聚體，主要在外周血的單核細胞中表達，在巨噬細胞分化過程中其表達量增加[12]。抵抗素通過激活核轉錄因子 -κB（nuclear factor-kappa B，NF-κB）和 c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）信號通路誘導IL-1、IL-6、TLR-2和TNF-α基因，從而促進炎癥發生。抵抗素基因啟動子和內含子區的多態性影響其表達水平。Younis等[13]探討了RETN多態性（RETN+299G＞A 和-420C＞G）與尋常性痤瘡發病的關系。結果發現在女性中，痤瘡患者SNPs的變異等位基因頻率對照組高，差異有統計學意義，而在男性中頻率分布無顯著差異。痤瘡患者中含有變異等位基因的單倍體比在對照組中更為常見。同時對痤瘡患者的血脂水平進行檢測，并將其與RETN基因型相關聯分析，結果發現RETN SNPs與痤瘡類型無相關性，而RETN變異基因型的高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C） 水平顯著降低。研究結果表明，RETN多態性可能會增加抵抗素的表達，從而增加痤瘡的發病風險；并且推測RETN將會成為痤瘡治療中極為有吸引力的靶點。Hussain等[14]在文獻中首次證明了RETN-420 C/G功能多態性與家族性尋常性痤瘡的顯著相關性。其研究發現，痤瘡患者中RETN-420處的次要等位基因G比對照組更為普遍（P=0.002）；RETN-420 C/G多態性與尋常性痤瘡嚴重程度顯著相關（P=0.0097）；傳遞不平衡分析結果顯示RETN-420 C/G多態性與尋常性痤瘡有顯著相關性（P＜0.001）。

1.4 胰島素樣生長因子-1 (insulin-like growth factor-1，IGF-1)基因

IGF-1是一種活性蛋白多肽物質，其基因位于12q23.2，編碼胰島素樣生長因子-1。有研究認為IGF-1與痤瘡的發生、發展相關。血漿中IGF-1的濃度在青春期顯著上升。痤瘡患者中血漿IGF-1的濃度與硫酸脫氫表雄酮和雙氫睪酮的濃度、痤瘡皮損數量以及皮膚的皮脂分泌率有明顯相關性[15]。Tasli 等[16]的一項對土耳其人群的研究顯示，基因型IGF-1（CA）19基因的頻率在對照組和痤瘡患者之間差異有統計學意義（P=0.0002）。其認為IGF-1（CA）基因型與痤瘡嚴重程度具有顯著相關性，而與性別無相關性。Rahaman等[17]發現痤瘡患者血漿IGF-1水平顯著高于對照組。具有192個堿基對（base pair，bp）等位基因純合子的個體患痤瘡的風險為非192-bp等位基因純合子個體的4.29倍，并且具有更高水平的IGF-1。192-bp等位基因純合的個體具有較高痤瘡嚴重程度的風險為非192-bp等位基因純合子個體的3.08倍。其研究表明血漿IGF-1水平與痤瘡嚴重程度呈正相關，192/192純合子患痤瘡的風險及痤瘡的嚴重程度較高。然而，IGF-1與痤瘡發生發展的具體機制目前尚未闡明。

2 核轉錄因子FoxO1和過氧化物酶體增殖物激活受體-γ基因多態性

核轉錄因子FoxO1可以抑制雄激素受體（androgen receptor，AR）、細胞增殖的關鍵基因、脂質和炎性細胞因子。去磷酸化的FoxO1可從細胞核轉移到細胞質，高糖高脂飲食習慣可刺激FoxO1從細胞核釋放入細胞質，激活IGF-1/磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/ 蛋白激酶B（Akt/Protein Kinase B）通路。通過這一通路，使FoxO1的磷酸化水平增加，減少FoxO1的釋放，從而抑制AR轉錄、雄激素依賴的細胞增殖、皮脂腺脂質及Toll樣受體2細胞因子的生成[18,19]。萊倫氏綜合征患者缺乏IGF-1，患者雖然有正常功能的AR但無痤瘡或多毛癥的表現[20]。在這類患者的細胞核中檢測到較高濃度的FoxO蛋白，一旦進行IGF-1超量治療，患者就會出現痤瘡和多毛癥的癥狀[21]，說明IGF-1/PI3K/Akt信號通路被激活使FoxO1不能產生抑制AR轉錄的作用。在痤瘡的發病過程中，AR的活性由雄激素、胰島素、IGF和FoxO決定。高糖飲食和牛乳蛋白可增加胰島素信號轉導，從而增強AR的活性。這或許能夠解釋飲食習慣在痤瘡發病中的作用[22]，高糖高脂飲食更易出現痤瘡及其病情加重。近年對前列腺癌細胞的研究表明，雙氫睪酮通過激活mTORC2/Akt/FoxO1的通路，從而促進細胞生長[23]，提示在痤瘡病程中雄激素可能通過類似途徑促進皮脂腺細胞的生長，從而增加皮脂腺的分泌。

PPAR（peroxisome proliferator activated receptor）是配體激活的核轉錄因子，有 PPAR-α、PPAR-β和PPAR-γ 3種亞型。PPAR-γ參與多種細胞功能的調控，如調節葡萄糖和脂質代謝、細胞分化、炎癥反應、器官纖維化和硬化等[24]。Amr 等[25]分析了PPAR-γ基因的Pro12Ala多態性與尋常性痤瘡患者中較低的痤瘡分級系統評分之間的相關性，結果顯示痤瘡患者和對照組之間基因型分布差異具有統計學意義（P=0.001），對照組（51%）Pro/Ala基因型發生率高于痤瘡組（28%）。疾病嚴重程度和基因型分布之間具有顯著相關性（P＜0.001），表明Pro/Ala基因型在重度痤瘡患者中較少發生。Ala等位基因可能減輕痤瘡的病情嚴重程度，可能是阻止痤瘡病情進展的保護因素。

3 結語

痤瘡是一種由多因素、多基因表達異常共同導致的疾病，遺傳和環境在其發病過程中均起著重要作用。目前，痤瘡發病機制中的遺傳易感性只有少數的幾個基因被研究，并且受到病例來源、環境因素和種族差異等影響。隨著對痤瘡遺傳易感基因多態性的研究進一步深入，將會進一步提高對痤瘡這一常見皮膚病發病機制的認識，為痤瘡臨床早期診斷、個體化治療及預防提供理論和實踐指導。