毛囊皮脂腺微生態(tài)與痤瘡

曹 珂，侯霄梟，鞠 強

正常微生物菌群與宿主之間相互依賴、相互制約構(gòu)成人體微生態(tài)系統(tǒng)，皮膚微生態(tài)系統(tǒng)是人體微生態(tài)系統(tǒng)的重要組成。皮膚微生物群主要分布于人體皮膚以及與外界相通的腔道如外耳道、呼吸道、消化道、泌尿生殖道等部位[1]。健康成年人皮膚存在大約19種微生物[2]，主要包括放線菌（52%）、厚壁菌（24%）、變形菌（17%）和擬桿菌（7%）。皮膚微生物和人體皮膚細胞一起構(gòu)成了一個復雜的生態(tài)環(huán)境，成為皮膚防御系統(tǒng)重要組成部分。皮膚微生物的定植與皮膚溫度、濕度、pH、氧含量及宿主遺傳、激素及年齡、性別、免疫功能、生活方式等多種內(nèi)外因素相關(guān)[3]。當微生物之間或者其與宿主之間的平衡受到破壞，會導致皮膚功能紊亂、免疫調(diào)節(jié)異常、致病微生物繁殖，進而引起皮膚疾病發(fā)生或加重，許多皮膚疾病如銀屑病、特應性皮炎、痤瘡與玫瑰痤瘡等均發(fā)現(xiàn)與皮膚微生態(tài)失衡存在相關(guān)性。

毛囊皮脂腺單位與皮膚表面有著不同的微環(huán)境，從而構(gòu)成毛囊皮脂腺微生態(tài)，與痤瘡的發(fā)生發(fā)展及治療密切相關(guān)。本文就毛囊皮脂腺微生態(tài)與痤瘡之間近年來的進展作一綜述。

1 毛囊皮脂腺微生態(tài)

毛囊皮脂腺單位是由皮膚附屬器毛囊和皮脂腺共同組成的皮膚結(jié)構(gòu)，皮脂腺開口于毛囊并通過毛囊分泌脂質(zhì)，構(gòu)成皮脂的主要成分。毛囊皮脂腺單位不僅富含脂質(zhì)，同時充滿各種各樣的微生物，包括丙酸桿菌、表皮葡萄球菌以及馬拉色菌和節(jié)足動物蠕螨等。毛囊皮脂腺單位中富含脂質(zhì)及厭氧環(huán)境使得丙酸桿菌成為優(yōu)勢菌群，約占微生物數(shù)量的89%[4]。

微生物在維護毛囊皮脂腺單位正常生理功能中發(fā)揮重要作用。如丙酸桿菌可將皮脂中三酰甘油分解成短鏈的游離脂肪酸，對皮膚表面的金黃色葡萄球菌、鏈球菌、白假絲酵母菌和皮膚癬菌及耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（Methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA）等致病菌均有一定抑制作用[5]。此外，表皮葡萄球菌能分泌自溶酶，可溶解一些潛在致病菌和過路菌，對保持常住菌的穩(wěn)定性，維持微生態(tài)平衡起重要作用。馬拉色菌占皮膚真菌的80%，包括球形馬拉色菌、限制性馬拉色菌、合軸馬拉色菌等，存在于不同的解剖部位[6]。蠕螨是一種寄生螨，目前有兩個種屬被發(fā)現(xiàn)在皮膚上定植：一種是寄生于毛囊中的毛囊蠕螨，另一種是定植于皮脂腺或眼瞼緣的脂蠕形螨[7]。毛囊皮脂腺單位中的各種微生物與機體和環(huán)境和諧相處，維持平衡，參與生物學尤其是皮膚免疫功能的構(gòu)建，當平衡受到破壞時，就會導致毛囊皮脂腺單位相關(guān)疾病如痤瘡的發(fā)生。

2 毛囊皮脂腺微生物與痤瘡

痤瘡是毛囊皮脂腺單位慢性炎癥性疾病，雄激素作用下的脂質(zhì)大量分泌、毛囊皮脂腺導管角化異常、痤瘡丙酸桿菌為代表的微生物及炎癥和免疫反應等因素目前認為與之有關(guān)[8]，其中毛囊皮脂腺中的微生物因素在痤瘡發(fā)生中起到至關(guān)重要的作用。

2.1 痤瘡丙酸桿菌與痤瘡

痤瘡丙酸桿菌與痤瘡密切相關(guān)，但痤瘡患者皮損中其數(shù)量和類型與痤瘡之間的關(guān)聯(lián)目前仍有爭議。Kelhala等[9]對25例痤瘡患者和16名健康人面頰、背部、腋窩拭子樣本中細菌的16S rRNA基因擴增子測序發(fā)現(xiàn)，健康人和未經(jīng)治療的痤瘡患者的毛囊皮脂腺中痤瘡丙酸桿菌均占主導地位，且痤瘡嚴重程度和痤瘡丙酸桿菌含量正相關(guān)。但Fitz-Gibbon等[4]通過對49例痤瘡患者和50名健康人鼻部皮脂腺單位中痤瘡丙酸桿菌的16SrDNA序列的測定，指出痤瘡患者與健康受試者毛囊皮脂腺內(nèi)的痤瘡丙酸桿菌數(shù)量并沒有顯著差別，但在菌株亞型上存在差異，這種差異性可能與痤瘡有關(guān)。多位點序列分型方法將痤瘡丙酸桿菌分為3型，Ⅰ型又分為IA1、IA2、IB、IC[10]。研究發(fā)現(xiàn)，IA型痤瘡丙酸桿菌定植在痤瘡患者毛囊皮脂腺，而IB、Ⅱ、Ⅲ型菌株主要定植在健康人毛囊皮脂腺內(nèi)[11]；此外，核糖分型鑒定出的痤瘡丙酸桿菌發(fā)現(xiàn)Ⅳ型和Ⅴ型（ribotype Ⅳ和ribotype Ⅴ，RTⅣ 和RTⅤ）可能與痤瘡發(fā)生密切相關(guān)，而Ⅵ型（RTⅥ）則與健康人群相關(guān)[4]。也有研究表明，來源于克隆復合體CC18的痤瘡丙酸桿菌以及常被認為是抗生素耐藥的克隆菌株序列類型3（sequence typing3，ST3）與痤瘡的發(fā)生有關(guān)。相比于菌株亞型上的差異，痤瘡患者對痤瘡丙酸桿菌的易感性也是疾病發(fā)生的重要因素[12]。

針對痤瘡丙酸桿菌IA、IB、Ⅱ和Ⅲ型菌株的作用機制也有了進一步研究。Nazipi等[11]發(fā)現(xiàn)，除Ⅲ型外，其他類型痤瘡丙酸桿菌均含有透明質(zhì)酸酶（hyaluronate lyase，HYL），能降解透明質(zhì)酸。其中包括HYL-IA型和HYL-IB/II型，前者活性高，能導致透明質(zhì)酸完全降解，后者活性低，導致透明質(zhì)酸不完全降解。此外，Hunyadkurti等[13]對健康女性皮膚上痤瘡丙酸桿菌IB型6 609菌株進行全基因組序列測序，顯示該菌株是一個長度為2 560 282 bp的單一環(huán)狀染色體，GC含量為60.01%，含有2358個編碼序列、45個tRNA位點和6個rRNA位點，屬于ST10譜系，并且在角質(zhì)形成細胞中沒有誘導促炎遞質(zhì)的表達，說明這可能是一個共生菌株。研究進一步發(fā)現(xiàn)IA型痤瘡丙酸桿菌可以產(chǎn)生與痤瘡有關(guān)的硫酸皮膚黏附素（dermatan-sulphate adhesins，DsA）1和2，而痤瘡丙酸桿菌IB型、Ⅱ型或Ⅲ型卻不能產(chǎn)生[14]。

痤瘡丙酸桿菌在痤瘡發(fā)病機制中的作用主要體現(xiàn)在介導炎癥反應方面。它不僅能夠通過激活Toll樣受體 (Toll-like receptors，TLRs）、NOD 樣受體（nucleotide binding oligomerization domain-like receptors，NLRs）、蛋白酶激活受體，引起下游一系列級聯(lián)反應，釋放炎癥因子，誘導炎癥反應[15]，還能將三酰甘油水解為游離脂肪酸，促進炎癥因子的分泌[8]。痤瘡丙酸桿菌能通過對TLR-2，白細胞介素（IL）-8和金屬蛋白質(zhì) -9（matrix metalloprotein-9，MMP-9）的刺激加重促炎效應，使炎癥從毛囊皮脂腺擴散到真表皮，這種促炎效應是金黃色葡萄球菌和化膿性鏈球菌的5倍[16]。此外，它還通過激活胰島素樣生長因子-1（insulin like growth factor，IGF-1），促進角質(zhì)形成細胞增殖和分化[17]。而在痤瘡的后期，痤瘡丙酸桿菌大量增殖則通過獲得性免疫反應加重了痤瘡，調(diào)節(jié)CD4+T淋巴細胞的應答，誘導出不同表型的Th17細胞，從而產(chǎn)生不同的細胞因子[18]，導致痤瘡的的發(fā)生。此外，痤瘡丙酸桿菌還能以脂質(zhì)為營養(yǎng)基質(zhì)，形成促炎型生物膜，抵抗外界環(huán)境及抗生素的影響[19]。最近研究發(fā)現(xiàn)維生素B12能調(diào)節(jié)痤瘡發(fā)病機制中皮膚微生物的轉(zhuǎn)錄組[20]，但之間的關(guān)系仍有待更多的研究。

2.2 葡萄球菌與痤瘡

表皮葡萄球菌是一種凝固酶陰性的革蘭陽性菌，也是毛囊皮脂腺單位中正常的微生物菌群。表皮葡萄球菌可能是皮膚微生態(tài)平衡中的雙刃劍，一方面，它能分泌自溶酶，溶解并殺滅一些潛在致病菌，維持微生態(tài)平衡。另一方面其參與痤瘡的致病機制，可能主要與其形成的生物膜以及激活TLR2，誘導炎性因子的表達，促進和加重炎癥反應有關(guān)。另外，表皮葡萄球菌與痤瘡丙酸桿菌一樣，能分解三酰甘油為游離脂肪酸，加重炎癥反應[21,22]。但金黃色葡萄球菌是否參與痤瘡的發(fā)病還有較大爭議。

Dreno等[23]對55例痤瘡患者面頰、前額、下頜部進行分析顯示，葡萄球菌在痤瘡皮損部位（粉刺、丘疹和膿皰）較無皮損部位豐富，并且隨著痤瘡的嚴重程度的增加，其比例也相應增加，而痤瘡丙酸桿菌在這些皮損中分布＜2%。提示與痤瘡丙酸桿菌在健康人群皮膚中的主導地位相比，葡萄球菌可能是痤瘡發(fā)病機制中另一重要因素。此外，葡萄球菌與痤瘡丙酸桿菌的關(guān)系還表現(xiàn)為表皮葡萄球菌能通過發(fā)酵甘油產(chǎn)生琥珀酸降低細胞內(nèi)pH，從而增強對痤瘡丙酸桿菌的抑制作用。反之，痤瘡丙酸桿菌通過水解三酰甘油和分泌丙酸的方式調(diào)節(jié)毛囊皮脂腺單位的pH值，從而限制金黃色葡萄球菌和化膿性鏈球菌的繁殖[24]，推測這種相互作用對于維持正常毛囊皮脂腺微生態(tài)平衡有重要意義，也為通過微生物之間的相互影響在痤瘡治療中的作用提供新思路。

2.3 其他微生物與痤瘡

Numata等[25]對100例痤瘡患者和28名健康人皮膚拭子的取材研究證實，痤瘡與馬拉色菌之間有顯著相關(guān)性。Thomas 等[26]發(fā)現(xiàn)馬拉色菌可使角質(zhì)形成細胞分泌 IL-1β、IL-6、IL-8 及腫瘤壞死因子 -α（tumor necrosis factor，TNF-α），使IL-10分泌減少，加重炎癥反應。此外，Kelh?l?等[27]發(fā)現(xiàn)雖然痤瘡患者與健康受試者毛囊皮脂腺內(nèi)的痤瘡丙酸桿菌數(shù)目并沒有顯著差別，但是有5種菌群（鏈球菌、梭形桿菌、兼性雙球菌、顆粒鏈菌、奈瑟菌）在正常人群和痤瘡患者的面頰部的含量大不相同。Somboonna等[28]發(fā)現(xiàn)泰國健康青少年面部占主導的菌群為芽單胞菌、浮霉菌、硝化螺旋菌，而患有痤瘡的青少年以及健康的年長女性面部則是厚壁菌更常見，這與美國和中國的研究不同。因此在考慮毛囊皮脂腺微生態(tài)與痤瘡關(guān)系時，年齡和地域也是要考慮的因素。其他微生物，如幽門螺旋桿菌、消化道鏈球菌等可能與痤瘡相關(guān)，但其相關(guān)性和機制還有待進一步明確與研究[29]。

3 皮膚微生態(tài)失衡與痤瘡

正常微生物之間存在著競爭和制約的關(guān)系。微生物以活性、休眠和失活3種狀態(tài)存在，微生物的不同存在形式，其組織病理機制也不盡相同[19]。根據(jù)Blaser和Fallkow 的假設(shè)[30]，微生物某一種群的減少或是消失是由于另一種群的過度生長，從而導致整個微生態(tài)失去平衡，如西方生活方式很大程度上提高了痤瘡丙酸桿菌在人體皮膚的優(yōu)勢，可能與西方飲食習慣和抗生素的濫用有關(guān)[31]，從而使原本無害的微生物種群轉(zhuǎn)變成條件致病菌。

皮膚微生態(tài)失衡也會通過影響皮膚屏障進而影響?zhàn)畀彙Ｆつw能產(chǎn)生糖皮質(zhì)激素、多肽和神經(jīng)遞質(zhì)等，這些化學物質(zhì)會影響皮膚微生物的黏附、生長和毒力。有研究表明汗液中P物質(zhì)在壓力誘導下增加，其與痤瘡的發(fā)生和屏障功能破壞有關(guān)，而這種P物質(zhì)的改變與皮膚微生物群變化密不可分[32]。抗痤瘡外用藥物和化妝品的不當使用及皮膚的過度清潔會導致經(jīng)表皮失水量增加等一系列皮膚屏障功能損傷[33]。因此，科學合理的使用治療痤瘡的外用藥物，避免耐藥性的產(chǎn)生，以及選擇適當?shù)钠つw屏障修護劑也是痤瘡治療方案中必不可少的一部分。

4 皮膚微生態(tài)與痤瘡防治

毛囊皮脂腺微生態(tài)與痤瘡密切而復雜的關(guān)聯(lián)在痤瘡治療中具有重要意義。臨床上首選四環(huán)素類如多西環(huán)素、米諾環(huán)素等低劑量抗生素控制中重度痤瘡的炎癥反應。但是Ozuguz等[34]發(fā)現(xiàn)，口服四環(huán)素3個月，會導致痤瘡患者口腔和鼻腔的金黃色葡萄球菌攜帶量增加，提示抗生素治療不但會導致微生物耐藥性，還會破壞皮膚微生態(tài)平衡。Kelh?l?等[27]發(fā)現(xiàn)痤瘡患者口服異維A酸和賴甲四環(huán)素對面頰、背部、腋窩的皮膚微生態(tài)產(chǎn)生影響，2種藥物均能顯著降低痤瘡丙酸桿菌的含量，異維A酸是通過減少皮脂分泌而減少痤瘡丙酸桿菌，但皮脂分泌的減少，可能導致鏈球菌和葡萄球菌比例上升，產(chǎn)生類似于特應性皮炎患者皮膚微生物的組成。

抗菌肽參與皮膚固有免疫應答，可以對抗包括痤瘡丙酸桿菌在內(nèi)的革蘭陽性菌。角質(zhì)形成細胞中的人類 β-防御素 -2（human beta-defensin-2，hBD-2）在炎癥反應時上調(diào)，并且在皮膚中集聚，從而發(fā)揮抗痤瘡丙酸桿菌的作用[16]。細菌的噬菌體也可以用來對抗痤瘡丙酸桿菌，以此減少抗生素的使用[35]。Huang等[36]認為，宿主對于痤瘡丙酸桿菌的適應性免疫調(diào)節(jié)促進了痤瘡疫苗的發(fā)展，痤瘡特異性抗體可以在不影響皮膚微生態(tài)、人體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的狀態(tài)下改善痤瘡炎癥反應。還有學者認為，痤瘡是一些系統(tǒng)性疾病的早期表現(xiàn)，如胰島素抵抗、腸道微生態(tài)失調(diào)、營養(yǎng)不良等。植物性食品和補充劑的攝入，特別是富含纖維和多酚的食品，可以為尋常痤瘡提供天然、低風險的干預，所以皮膚毛囊皮脂腺微生態(tài)也可能通過干預腸道-皮膚軸來調(diào)節(jié)[29]。微生態(tài)與痤瘡密切的關(guān)系也提示可以通過微生物之間相互抑制從而減少致病微生物在毛囊皮脂腺內(nèi)的定植，從而達到治療痤瘡目的。針對無毛小鼠的動物實驗表明，口服益生菌可以調(diào)節(jié)角質(zhì)層的完整性，減少氧自由基的產(chǎn)生，減少在紫外線照射下的經(jīng)表皮失水量[37]。在臨床試驗中，口服益生菌可影響皮膚IGF-1和FOXO1蛋白（forkhead box protein O1）的基因表達，兩者均可調(diào)節(jié)皮膚炎癥和局部修復過程[38]。但如何通過外用皮膚益生菌干預皮膚微生態(tài)尤其是毛囊皮脂腺微生態(tài)的平衡來達到預防和治療痤瘡，未來仍需要更多研究。

5 結(jié)語

毛囊皮脂腺微生態(tài)是人體皮膚微生態(tài)重要組成，與痤瘡等毛囊皮脂腺疾病密切相關(guān)。對皮膚微生態(tài)包括毛囊皮脂腺微生態(tài)的認知目前仍處于初級階段，未來需要開展更多研究去探索外界環(huán)境、生活方式等各方面對毛囊皮脂腺微生態(tài)的影響，以及微生態(tài)的變化是如何導致痤瘡的發(fā)生發(fā)展，并以此為基礎(chǔ)更好地研究開發(fā)抗痤瘡新的預防和治療策略。