中藥外治法治療帶狀皰疹隨機(jī)對(duì)照研究的Meta分析※

黃昌錦,蔡蘭花,李 萍,毛青青,吳艷華

(暨南大學(xué)附屬?gòu)V州紅十字會(huì)醫(yī)院,廣東 廣州 510220）

帶狀皰疹(herpes zoster,HZ）是臨床常見(jiàn)的皮膚病之一,是一種由水痘-帶狀皰疹病毒(VZV）侵犯神經(jīng)節(jié)和皮膚后引起沿周圍神經(jīng)分布的簇集樣皰疹及神經(jīng)痛為主要臨床表現(xiàn)的病毒性皮膚病。根據(jù)帶狀皰疹的癥狀和特征將其歸于中醫(yī)“蛇串瘡”“纏腰火丹”“火帶瘡”等范疇,疼痛是帶狀皰疹的主要癥狀,以局部燒灼感或持續(xù)性疼痛、刺痛、絞痛和衣服等接觸皮膚時(shí)引起的繼發(fā)性疼痛為主。帶狀皰疹引起的疼痛,特別是嚴(yán)重的疼痛和后遺神經(jīng)痛常引起患者情緒改變,嚴(yán)重影響患者的日常生活和工作,導(dǎo)致其生活質(zhì)量下降。資料顯示,超過(guò)50歲的帶狀皰疹患者50%以上都可能發(fā)展為帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛[1]。目前西醫(yī)治療帶狀皰疹的主要方法有抗病毒、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)和消炎止痛等對(duì)因或?qū)ΠY治療,某些藥物具有明顯的惡心、嘔吐、肝功能損害等不良反應(yīng)[2]。中醫(yī)治療帶狀皰疹有較好療效,總有效率均在80%以上,尤其在緩解疼痛、縮短病程和降低后遺神經(jīng)痛發(fā)生率等方面均優(yōu)于西醫(yī)治療,且經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)小,不良反應(yīng)少,易于被患者接受。

中藥外治法是中醫(yī)治療疾病的常見(jiàn)方法之一,其藥物劑型包括膏、丹、丸、散、酊、栓等,用藥方法包括外洗、外搽、外涂、中藥熏藥、中藥溻漬、中藥熏洗等。中藥外治法在皮膚病中尤為常用,其可直接作用于病變部位,使藥物直達(dá)病所,同時(shí)通過(guò)皮膚吸收藥物,使其發(fā)揮調(diào)節(jié)經(jīng)絡(luò)、臟腑及氣血功能,如《理瀹駢文》所言“外治之理,即內(nèi)治之理;外治之藥,即內(nèi)治之藥”。另外,外治法藥物經(jīng)皮吸收避免了藥物在胃腸道的首過(guò)效應(yīng)和對(duì)胃腸黏膜的刺激作用,因此越來(lái)越多的研究者在尋求一種行之有效的外治法治療帶狀皰疹。

1 研究資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索方法 利用計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)(CNKI）、維普期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)和中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)(Sino Med）等醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù),查找中醫(yī)外治法治療帶狀皰疹的相關(guān)臨床研究文獻(xiàn)。檢索詞包括“帶狀皰疹”“蛇串瘡”“纏腰火丹”“火帶瘡”“中藥外治法”“中藥熏藥”“中藥熏洗”“中藥涂擦”“中藥溻漬”“中藥濕敷”“中藥外洗”“中藥外擦”“中藥蒸汽浴”“中藥膏”“中藥膏劑”“酊”“丹”“散”等。檢索日期從各個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)日期至2018年9月30日止。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型:研究類型為臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT）,包含“隨機(jī)”“對(duì)照”等描述。②研究對(duì)象:有明確診斷標(biāo)準(zhǔn)和療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn);患者年齡、性別、種族和患病部位等不限。③干預(yù)措施:試驗(yàn)組干預(yù)措施為中藥外治法中的任意一種或中藥外治法配合常規(guī)西藥或其他中醫(yī)療法等,治療時(shí)間、手法等不限;對(duì)照組干預(yù)措施可以是無(wú)干預(yù)、常規(guī)西藥治療、中藥外治法以外的其他中醫(yī)治療手段等。④結(jié)局指標(biāo):研究的結(jié)局指標(biāo)中至少包含有皮損癥狀(止皰時(shí)間、結(jié)痂時(shí)間、脫痂時(shí)間）和疼痛癥狀[止痛時(shí)間、視覺(jué)模擬量表(VAS）評(píng)分、后遺神經(jīng)痛發(fā)生率]中各1項(xiàng)。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) 重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)或同一系列研究的早期研究文獻(xiàn);研究結(jié)果描述不清或研究數(shù)據(jù)無(wú)法準(zhǔn)確提取的文獻(xiàn);僅有單獨(dú)的診斷標(biāo)準(zhǔn)或療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn);動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、綜述文獻(xiàn)、會(huì)議摘要、病例報(bào)告文獻(xiàn)、增刊發(fā)表的文獻(xiàn);治療組和/或?qū)φ战M病例數(shù)不足20例的文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)篩選方法及數(shù)據(jù)提取方法 根據(jù)文獻(xiàn)的納入、排除標(biāo)準(zhǔn),由2位研究人員同時(shí)獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取并交叉核對(duì),如果意見(jiàn)無(wú)法統(tǒng)一,則通過(guò)討論解決或由第3位研究者裁定。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 根據(jù)Cochrane handbook 5.3.0提供的風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià),評(píng)價(jià)內(nèi)容包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏、對(duì)受試者及研究者實(shí)施盲法、對(duì)結(jié)局評(píng)價(jià)者實(shí)施盲法、數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告及其他可能發(fā)生的偏倚,可分為“低風(fēng)險(xiǎn)”“不清楚”和“高風(fēng)險(xiǎn)”3個(gè)等級(jí)。以上步驟均由2位研究人員獨(dú)立完成,若產(chǎn)生分歧時(shí)則通過(guò)討論解決或由第3位研究者進(jìn)行裁定。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Revman 5.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)。計(jì)數(shù)資料采用比值比法(OR）。計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差(WMD）或標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差(SMD）,各效應(yīng)量均采用95%CI表達(dá);采用I2對(duì)異質(zhì)性進(jìn)行定量分析。當(dāng)各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性時(shí)(P＜0.10,I2＞50%）,采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析,并作敏感性分析檢驗(yàn)結(jié)果的可靠性,分析其異質(zhì)性來(lái)源,對(duì)可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進(jìn)行亞組分析;對(duì)可能存在的發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)采用漏斗圖進(jìn)行評(píng)估。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)結(jié)果 通過(guò)各中文數(shù)據(jù)庫(kù)初步檢索得到相關(guān)文獻(xiàn)354篇,其中CNKI 61篇,萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)114篇,維普期刊數(shù)據(jù)庫(kù)87 篇,Sino Med數(shù)據(jù)庫(kù)92 篇。將文獻(xiàn)信息錄入NoteExpress,通過(guò)軟件比較出版年份、作者、篇名、期刊名等信息,剔除重復(fù)文獻(xiàn)212 篇,通過(guò)閱讀文獻(xiàn)篇名、摘要和關(guān)鍵詞后剔除105 篇,對(duì)剩余的37 篇文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀,最后共納入8 篇文獻(xiàn)[3-10]。文獻(xiàn)篩選操作流程圖見(jiàn)圖1(圖1～10 見(jiàn)文章標(biāo)題處二維碼）。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征 共納入8 篇文獻(xiàn),涉及687名受試者,此次納入的文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)。納入文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征表

2.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入的8 篇文獻(xiàn)中,4 篇文獻(xiàn)[5,6,9,10]運(yùn)用了正確的隨機(jī)方法,4篇文獻(xiàn)[3,4,7,8]提及了“隨機(jī)”“隨機(jī)抽樣”等字樣,但均未描述具體的隨機(jī)方法,文獻(xiàn)質(zhì)量為不清楚。8篇文獻(xiàn)都未提及分配隱藏、對(duì)研究者和受試驗(yàn)或統(tǒng)計(jì)者實(shí)施盲法。文獻(xiàn)研究中未發(fā)現(xiàn)選擇性報(bào)告或其他明顯偏倚來(lái)源。文獻(xiàn)質(zhì)量偏倚風(fēng)險(xiǎn)比例圖見(jiàn)圖2,質(zhì)量偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)圖見(jiàn)3。

2.4 Meta分析結(jié)果

(1）有效率 納入的8篇文獻(xiàn)都報(bào)道了治療后試驗(yàn)組和對(duì)照組有效率的比較,Meta分析結(jié)果顯示,試驗(yàn)組的療效優(yōu)于對(duì)照組[OR＝1.11,95%CI(0.92,1.34）,P＜0.0001]。見(jiàn)圖4。

(2）止皰時(shí)間 8篇文獻(xiàn)均報(bào)道了治療后試驗(yàn)組與對(duì)照組止皰時(shí)間的比較,Meta分析結(jié)果顯示,試驗(yàn)組止皰時(shí)間明顯短于對(duì)照組[MD＝－1.87,95%CI(－2.54,－1.19）,P＜0.00001]。見(jiàn)圖5。

(3）結(jié)痂時(shí)間 有7篇文獻(xiàn)[3,5-10]報(bào)道了治療后試驗(yàn)組與對(duì)照組結(jié)痂時(shí)間的比較,Meta分析結(jié)果顯示,試驗(yàn)組結(jié)痂時(shí)間明顯短于對(duì)照組[MD＝－1.94,95%CI(－2.49,－1.39）,P＜0.00001]。見(jiàn)圖6。

(4）脫痂時(shí)間 有2 篇文獻(xiàn)[5,10]報(bào)道了治療后試驗(yàn)組與對(duì)照組脫痂時(shí)間的比較,Meta分析結(jié)果顯示,試驗(yàn)組的脫痂時(shí)間短于對(duì)照組[MD＝－2.55,95%CI(－3.07,－2.03）,P＜0.00001]。見(jiàn)圖7。

(5）止痛時(shí)間 有7篇文獻(xiàn)[3-9]報(bào)道了治療后試驗(yàn)組與對(duì)照組止痛時(shí)間的比較,Meta分析結(jié)果顯示,試驗(yàn)組的止痛時(shí)間明顯短于對(duì)照組[MD＝－2.58,95%CI(－3.83,－1.33）,P＜0.0001]。見(jiàn)圖8。

(6）VAS評(píng)分 有2篇文獻(xiàn)[8,10]報(bào)道了治療后試驗(yàn)組與對(duì)照組VAS評(píng)分的比較,Meta分析結(jié)果顯示,試驗(yàn)組的VAS 評(píng)分明顯低于對(duì)照組[MD＝－0.83,95%CI(－1.00,－0.65）,P＜0.00001]。見(jiàn)圖9。

(7）后遺神經(jīng)痛發(fā)生率 有3篇文獻(xiàn)[3,6,9]報(bào)道了治療后試驗(yàn)組與對(duì)照組后遺神經(jīng)發(fā)生率的比較,Meta分析結(jié)果顯示,試驗(yàn)組后遺神經(jīng)痛的發(fā)生率明顯低于對(duì)照組[OR＝0.10,95%CI(0.03,0.34）,P＜0.0003]。見(jiàn)圖10。

(8）安全性評(píng)價(jià) 納入的8篇文獻(xiàn)[3-10]均未在結(jié)果分析中描述試驗(yàn)組和/或?qū)φ战M的不良事件。

2.5 敏感性分析 本研究通過(guò)對(duì)納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)逐個(gè)排除進(jìn)行敏感性分析,以觀察Meta分析結(jié)果的穩(wěn)定性。敏感性分析發(fā)現(xiàn),所有Meta分析結(jié)果均未發(fā)生改變,表明不同中藥外治法對(duì)帶狀皰疹的療效、皮損和疼痛癥改善程度的結(jié)果穩(wěn)定。

2.6 發(fā)表性偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 由于此次納入研究的文獻(xiàn)不足10篇,故無(wú)法做發(fā)表偏倚評(píng)估。

3 討論

帶狀皰疹作為臨床常見(jiàn)的皮膚科疾病,患者常因劇烈的、頑固的疼痛而難以入睡、焦慮不安、情緒壓抑,甚至產(chǎn)生自殺傾向[11-12]。目前,中西藥物治療帶狀皰疹的臨床研究較多,但各種療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)不一,尚無(wú)特效、理想的治療方法,且內(nèi)服止痛藥物常出現(xiàn)各種不良反應(yīng),因此醫(yī)療工作者們一直都在為尋求一種安全有效的療法而努力。

本研究共納入了8篇RCT 研究文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示,不同中藥外治法均能改善患者皮損、疼痛癥狀,具有較為確切的臨床療效。中藥外治法治療帶狀皰疹的作用主要體現(xiàn)在加速皮損修復(fù)時(shí)間,緩解神經(jīng)痛和減少后遺神經(jīng)痛發(fā)生率等方面。從研究結(jié)果分析,中藥外治法是相對(duì)安全的中醫(yī)傳統(tǒng)治療方法,8個(gè)研究中均未見(jiàn)明顯的不良反應(yīng)。由于此次研究納入的文獻(xiàn)需要有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)和療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn),且要求達(dá)到一定的病例數(shù),表明本Meta分析結(jié)果具備較高的證據(jù)等級(jí),可為臨床應(yīng)用提供相對(duì)可靠的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。然而,本研究同樣存在較大的局限性。首先,沒(méi)有對(duì)英文文獻(xiàn)及其他外文文獻(xiàn)進(jìn)行檢索,可能遺漏文獻(xiàn)。其次,此次納入的多數(shù)研究干預(yù)措施兼雜,除中藥外治法外還存在其他多種治療措施,隨機(jī)方法多描述不清,結(jié)局指標(biāo)尚無(wú)統(tǒng)一的評(píng)價(jià)方法,各研究使用的觀察指標(biāo)和方法也不盡相同,且均未對(duì)研究者、觀察者或統(tǒng)計(jì)者進(jìn)行設(shè)盲,可能導(dǎo)致部分研究之間存在較大的異質(zhì)性。再次,中藥外治法是一種治療方法,但各研究所用的藥物各不相同,本研究未能對(duì)各研究所用中藥的使用規(guī)律進(jìn)行分析。最后,此次納入的文獻(xiàn)隨訪少,且隨訪時(shí)間較短,無(wú)法準(zhǔn)確判斷中藥外治法治療帶狀皰疹的遠(yuǎn)期療效和持續(xù)效應(yīng)。因此,建議后續(xù)研究者應(yīng)嚴(yán)格按照CONSORT 聲明進(jìn)行中藥外治法治療帶狀皰疹的隨機(jī)對(duì)照研究,規(guī)范干預(yù)措施和結(jié)局指標(biāo),延長(zhǎng)隨訪時(shí)間,充分發(fā)掘中藥外治法治療帶狀皰疹的潛在價(jià)值,為臨床決策提供更可靠的依據(jù)。