腫瘤壞死因子-α、血管緊張素Ⅱ和內毒素水平與慢性肝衰竭患者并發Ⅰ型肝腎綜合征的相關性分析

鄒波

[摘要]目的 探討腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）和內毒素水平與慢性肝衰竭（CLF）患者并發Ⅰ型肝腎綜合征（HRS）相關性。方法 選取2014年1月～2018年12月我院收治的30例CLF患者作為對比組，選取同期收治的30例CLF并發Ⅰ型HRS患者的臨床資料作為實驗組，比較兩組的TNF-α、AngⅡ及內毒素水平，采用Pearson相關系數分析TNF-α、AngⅡ及內毒素與Ⅰ型HRS的相關性。結果 實驗組TNF-α、AngⅡ和內毒素水平均高于對比組，差異有統計學意義（P<0.05）;TNF-α、AngⅡ、內毒素水平和Ⅰ型HRS均成正相關關系（r=0.627、0.689、0.713，P<0.05）。結論 CLF并Ⅰ型HRS患者的TNF-α、AngⅡ及內毒素水平均偏高，且成正相關關系，能夠為HRS的預警提供依據。

[關鍵詞]慢性肝衰竭;Ⅰ型肝腎綜合征;腫瘤壞死因子-α;內毒素;相關性

[中圖分類號] R575 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1674-4721（2019）12（b）-0109-03

Correlation between tumor necrosis factor-α， angiotensinⅡ， endotoxin levels and patients with chronic liver failure complicated with type Ⅰ hepatorenal syndrome

ZOU Bo

Department of Liver Disease， Nanchang Ninth Hospital， Jiangxi Province， Nanchang ? 330002， China

[Abstract] Objective To explore correlation between tumor necrosis factor-α （TNF-α）， angiotensin Ⅱ （AngⅡ）， endotoxin levels and patients with chronic liver failure （CLF） complicated with type I hepatorenal syndrome （HRS）. Methods Clinical data of 30 CLF patients who were admitted to our hospital from January 2014 to December 2018， were selected and they were enrolled as control group. 30 patients with CLF and type I HRS who were admitted in the same period were enrolled as experimental group. The levels of TNF-α， Ang Ⅱ and endotoxin were compared between the two groups. Pearson correlation coefficient analysis was performed to analyze correlation between TNF-α， AngⅡ， endotoxin and type I HRS. Results The levels of TNF-α， AngⅡ and endotoxin in the experimental group were higher than those in the control group （P<0.05）. There was positive correlation between TNF-α， AngⅡ， endotoxin levels and type I HRS （r=0.627， 0.689， 0.713， P<0.05）. Conclusion The levels of TNF-α， AngⅡ and endotoxin in patients with CLF and type I HRS are high， and they were positively correlated. They can provide effective basis for early warning of HRS.

[Key words] Chronic liver failure; Type I hepatorenal syndrome; Tumor necrosis factor-α; Endotoxin; Correlation

慢性肝衰竭（chronic liver failure， CLF）是一種常見的慢性肝功能失代償性疾病，主要表現為腹腔積液、門靜脈高壓、肝性腦病等，晚期可誘發肝腎綜合征（hepatorenal syndrome，HRS），具有治療難度高、存活率低等特點[1]。在HRS患者的血清及腹腔積液中發現腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）含量顯著升高[2]，相關研究發現，內毒素對TNF-α等血管活性物質的產生具有促進作用，血管緊張素Ⅱ（AngiotensinⅡ，AngⅡ）能通過激活交感神經系統，導致腎皮質血管發生收縮、腎小球濾過率（glomerular filtration rate，GFR）下降，因而上述指標的檢查對HRS的臨床診治有積極的指導意義[3]，本研究探討TNF-α、AngⅡ和內毒素與I型HRS的相關性，為HRS發生的預警，指導臨床治療HRS提供實驗與理論依據，現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2014年1月～2018年12月我院收治的30例CLF患者為對比組，選取同期收治的30例CLF并Ⅰ型HRS患者為實驗組。對比組中，男17例，女13例;年齡40～65歲，平均（50.85±5.92）歲;肝功能分級[6]B級5例，C級25例。實驗組中，男15例，女15例;年齡45～63歲，平均（51.28±6.13）歲;肝功能分級B級6例，C級24例。兩組的性別、年齡和肝功能分級等一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。納入標準：①符合CLF及HRS的診斷標準，其中CLF診斷標準參照中華醫學會感染病學分會制定的《肝衰竭診治指南》（2012年版）[4]：a.血清總膽紅素（total bilirubin，TBil）顯著升高;b.清蛋白（albumin，ALB）顯著下降;c.排出其他原因后仍有明顯出血傾向，凝血酶原活動度（prothrombin time activity，PTA）≤40%或國際標準化比率（international normalized ratio，INR）≥1.5;d.有門靜脈高壓或腹腔積液等臨床癥狀;e.肝性腦病。HRS診斷標準參照國際腹腔積液俱樂部制定的《肝腎綜合征診斷標準》（2007年版）[5]：肝硬化、腹腔積液;血肌酐（serum creatinine，SCr）>133 μmol/L;無休克;停用2 d利尿劑及ALB擴容后，SCr<133 μmol/L;無腎毒性藥物使用史;影像學檢查無腎實質疾病，蛋白尿（protein，PRO）<500 mg/d，高倍鏡視野下紅細胞（red blood cell，RBC）<50個;近期未使用過腎毒性藥物。②發病24 h內生肌酐清除率（creatinine clearance，Ccr）<20 ml/min;③男女不限;④病例資料完整。排除標準：①合并原發性高血壓、甲狀腺功能減退癥、糖尿病、嚴重出血傾向、原發性腎病、心腦血管疾病、尿潴留及惡性腫瘤;②合并嚴重心、肺、腎等器官功能性病變;③入組前3個月有過大型手術或7 d內使用過利尿劑和腎毒性藥物;④妊娠期或哺乳期婦女。本研究經過我院醫學倫理委員會批準。

1.2方法與觀察指標

抽取兩組清晨空腹肘靜脈血3 ml，以3000 r/min的速率離心5 min，通過酶聯檢疫法（enzyme-linked immuno sorbent assay， ELISA）及相關配套試劑（上海雅吉生物科技有限公司）進行TNF-α、AngⅡ水平測定，通過鱟試驗及相關配套試劑（上海潤成生物科技有限公司）進行血清內毒素水平測定。

1.3統計學方法

采用SPSS 22.0統計學軟件進行數據分析，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，采用t檢驗;計數資料以率表示，采用χ2檢驗，采用Pearson進行相關性分析，以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1兩組TNF-α、AngⅡ和內毒素水平的比較

實驗組TNF-α、AngⅡ和內毒素水平均高于對比組，差異有統計學意義（P<0.05）（表1）。

2.2 TNF-α、AngⅡ及內毒素與Ⅰ型HRS的相關性分析

Pearson相關系數顯示，TNF-α與Ⅰ型HRS成正相關關系（r=0.627，P<0.05），AngⅡ與Ⅰ型HRS成正相關關系（r=0.689，P<0.05），內毒素與Ⅰ型HRS成正相關關系（r=0.713，P<0.05）。

3討論

HRS是CLF患者最嚴重的晚期并發癥之一，病情呈進行性發展，又稱功能性腎衰竭，目前對其發病機制尚未完全闡明，主要有以下幾種觀點：①血管物質分泌增多，造成外周動脈血管阻力顯著下降，內臟動脈血管擴張[7]。②肝硬化合并HRS患者心排出量的調控不能抵抗外周動脈擴張引起的有效循環血量的減少，外周動脈血管擴張被認為是由門脈高壓和/或肝衰竭引起的血管舒張因子的釋放增加的結果，包括一氧化氮（nitric oxide，NO）、一氧化碳（carbon monoxide，CO）、前列環素（prostaglandin I2，PGI2）、胰高血糖素、腎上腺髓質素等[8]。③縮血管物質增多，包括啟動腎素-血管緊張素-醛固酮系統（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）、人內皮素（endothelin，ET）含量升高、腺苷增多，刺激AngⅡ的分泌等[9]。④TNF-α的作用，TNF-α可引起NO合成和分泌減少，ET分泌及活性增加，而影響腎血管的舒縮功能。⑤血清內毒素含量升高，內毒素有強烈促腎血管收縮功能，使腎血流量減少，腎小球濾過率下降[10]。HRS主要表現為少尿或無尿、血壓下降、低鈉血癥等，不僅對患者的生活質量產生了嚴重影響，同時還對其生命安全帶來了較大威脅[11]。

TNF-α是一種由巨噬細胞產生的生物活性細胞因子之一，在慢性肝炎、重型肝炎及肝硬化等疾病進展中起到了細胞間信息傳遞的作用，能通過對重組人1型腫瘤壞死因子受體（recombinant human tumor necrosis factor receptor Type 1，TNFR1）及重組人2型腫瘤壞死因子受體（recombinant human tumor necrosis factor receptor type 2，TNFR2）兩種信號通路上調Ⅰ型1、4、5-三磷酸肌醇受體（inositol 1、4、5-trisphosphate receptor type Ⅰ，IP3RⅠ）的表達，導致血管平滑肌發生松弛，使腎血流量（renal blood flow，RBF）及GFR降低，從而誘發HRS[12]，本研究結果顯示，實驗組TNF-α表達水平高于對比組（P<0.05），提示TNF-α水平的高低能充分反映Ⅰ型HRS的疾病進展，王育蓉等[13]研究發現，TNF-α能上調IP3RⅠ的表達，對于HRS的診斷有一定的參考價值，與其研究結果一致。

AngⅡ是一種由血管緊張素Ⅰ（angiotensinⅠ，AngⅠ）通過水解產生的多肽物質，能通過與血管緊張素1型受體（angiotensin Ⅱ Type 1 receptor，AT1）相結合，而達到增加交感縮血管纖維遞質釋放量的目的，從而達到GFR下降、誘發HRS的目的[14]，本研究結果顯示，實驗組AngⅡ表達水平高于對比組（P<0.05），提示AngⅡ水平對Ⅰ型HRS的進展有密不可分的關系，張馳豪等[15]研究發現，AngⅡ能通過激活交感神經系統，導致腎皮質血管發生收縮、GFR下降，與其研究結果一致。

由于內毒素血癥可誘發HRS，其主要毒性成分為類脂質A，因CLF患者門靜脈持續高壓會導致胃腸道及腸道發生水腫，同時減弱肝臟清除毒素的功能，導致內毒素可繞過肝臟直接進入到體內血液循環中，不僅會誘發肝細胞及血管內皮細胞釋放NO等擴血管物質，還能引起外周血管發生擴張，引發腎血管收縮異常[16]，本研究結果顯示，實驗組內毒素表達水平高于對比組（P<0.05），提示內毒素過高會導致Ⅰ型HRS的發生，這是由于內毒素不僅可誘導肝細胞及血管內皮細胞釋放NO等擴血管物質，還能通過改變花生四烯酸的代謝從容激活腎組織血管內皮分泌血栓素A2、內皮素等血管收縮物質，在引起外周血管擴張的同時還會引起腎血管的異常收縮，李春夢[3]研究發現，血清內毒素水平對評估肝病患者合并HRS有重要借鑒意義，與其研究結果一致。本研究Pearson相關性分析，TNF-α、AngⅡ和內毒素水平與Ⅰ型HRS均成正相關（P<0.05），提示Ⅰ型HRS患者的TNF-α、AngⅡ和內毒素表達水平越高，肝腎功能受損程度及疾病嚴重度越高。

綜上所述，TNF-α、AngⅡ和內毒素水平能充分反映CLF合并Ⅰ型HRS患者的疾病嚴重程度，并與其成正相關關系，可為臨床診治提供一定的依據。

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（收稿日期：2019-07-09 ?本文編輯：崔建中）