黃連湯加減治療消化性潰瘍的Meta分析

歐淑玲 李婧怡 吳艷華

[摘要]目的 系統評價黃連湯加減方治療消化性潰瘍的臨床效果。方法 計算機檢索中國知網（CNKI）、萬方數據庫、維普數據庫（VIP）、PubMed、the Cochrane Library、Web of Science、Embase數據庫有關黃連湯加減方治療消化性潰瘍的所有隨機對照試驗（RCTs），檢索時限為建庫至2018年7月。全面收集及追溯納入研究的文獻，根據納入排除標準篩選文獻并提取相關數據，采用RevMan 5.3軟件對數據進行Meta分析。結果 共納入5項RCTs，總計474例患者。Meta分析結果顯示，黃連湯加減方或聯合西藥治療消化性潰瘍的臨床效果優于單純應用西藥，差異有統計學意義[OR=3.43，95%CI（1.92，6.11），P<0.0001]。結論 黃連湯加減方能夠改善消化性潰瘍的臨床癥狀，但系統評價納入的所有研究方法學和報告質量均較低，樣本量較少，因此黃連湯加減方治療消化性潰瘍的臨床效果仍需嚴格、多中心、大樣本的隨機雙盲對照試驗加以驗證。

[關鍵詞]黃連湯;消化性潰瘍;隨機對照試驗;Meta分析

[中圖分類號] R259.731 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1674-4721（2019）12（c）-0012-05

[Abstract] Objective To systematically evaluate the safety and efficacy of suplplemented Huanglian Decoction in the treatment of peptic ulcer. Methods All randomized controlled trials （RCTs） of Huanglian Decoction in the treatment of peptic ulcer were searched in CNKI， Wanfang Database， VIP， PubMed， the Cochrane Library， Web of Science and Embase Database. The retrieval time limit was from the establishment of the database to July 2018. According to the inclusion and exclusion criteria， the literature was screened and data was extracted and given methodlogical quality evaluation. The data was given a Meta-analysis by using RevMan 5.3 software. Results Totally 5 RCTs involving 474 patients were included in the study. The Meta-analysis results showed that the clinical effect of Huanglian Decoction combined with western medicine in the treatment of peptic ulcer was better than that of western medicine alone， and the difference was statistically significant （OR=3.43， 95%CI [1.92， 6.11]， P<0.0001）. Conclusion Suplplemented Huanglian Decoction could improve clinical symptoms of peptic ulcer. However， due to the low quality in methodology and reports as well as small sample size of included RCTs in this study， more randomized doubled-blind trials with a large sample size are still recquired to verify the efficiency of suplplemented Huanglian Decoction in the treatment of peptic ulcer.

[Key words] Huanglian Decoction; Peptic ulcer; Randomized controlled trials; Meta-analysis

消化性潰瘍是指在各種致病因子作用下，黏膜發生的炎性反應及壞死性病變，是胃酸及胃蛋白酶對消化道黏膜自身消化所致的炎性潰瘍，病變可深達黏膜肌層，潰瘍可發生于食管、胃、十二指腸、胃-空腸吻合口周圍，以及含胃黏膜的Meckel憩室，其中以胃、十二指腸的潰瘍最為常見，故一般所謂的消化性潰瘍，是指胃和十二指腸潰瘍。臨床表現為起病緩慢，病程遷延難愈，上腹痛呈周期性發作，與緩解期相互交替，多在冬春和秋冬之交發病，伴噯氣、反酸、上腹部局限性壓痛，可伴神經功能綜合征，是消化系統的一種常見多發性疾病[1-2]。

本病在祖國醫學上與“胃瘍”相類似，可歸屬于中醫學“胃脘痛”“反酸”“痞證”等范疇。究其源起，多責之外邪侵犯、飲食不節、情志內傷、素體虛弱、后天失養等。外邪犯胃，阻滯氣機，胃氣不和，發為本病;《素問·痹論》：“飲食自倍，腸胃乃傷”，飲食不節，饑飽失常，脾胃自傷，運化不力，食滯不化，停滯胃脘，胃失和降;或恣食用辛辣肥甘之品，嗜酒喜煙，濕熱內生，中焦氣機受阻;或貪食生冷，中陽被傷，氣血運行滯澀，皆不通則痛。惱怒憂思，緊張焦慮，肝失疏泄，木郁克土，橫逆犯胃，胃失和降，發為胃痛;氣郁久化熱，肝胃郁熱，郁熱耗傷脾胃陰津，胃失濡潤，致胃脘隱隱灼痛;氣郁日久，血脈澀滯，胃絡不通，瘀血內停乃發胃脘刺痛。素體脾胃虛弱，稟賦不足，或勞倦內傷，或久病遲遲不愈，殃及脾胃，或誤治失治，皆可損傷脾胃。脾胃虛弱，運化無能;中陽不足，內生虛寒，溫養失職;胃陰不足則失于濡養，皆不榮而痛。本病多因虛致病，初起在氣，久病入血。病變部位主要在胃脘，與肝脾關系密切不可分，病性總屬本虛標實，脾胃虛弱是其發病基礎[3]。

黃連湯[4]出自張仲景《傷寒論·痞證》：“傷寒胸中有熱，胃中有邪氣，腹中痛，欲嘔吐者，黃連湯主之。”由黃連、干姜、桂枝、半夏、人參、炙甘草、大棗組成，主治上熱下寒欲嘔吐之證。方中黃連苦寒，以清上熱;干姜辛熱，以溫脾寒;桂枝辛溫，通陽散寒，交通上下寒熱陰陽;半夏降逆和胃，以止嘔吐;人參、炙甘草、大棗益胃健脾和中。現代常應用于慢性胃炎、急性胃腸炎、胃及十二指腸潰瘍、膽管感染、復發性口腔潰瘍、痢疾、腸炎等屬于上熱下寒、寒熱錯雜者。現代研究發現黃連湯中的黃連具抗炎、抗潰瘍、保護胃黏膜、抗幽門螺桿菌、雙向調節胃腸運動等作用[5-6]。秦彩玲等[7]的研究顯示，黃連湯對乙醇、鹽酸及阿司匹林誘發的大鼠胃黏膜損傷具有保護作用。尚熾昌等[8-10]的研究顯示，加味黃連湯（黃連、黃芩、桂枝、干姜、半夏、黨參、柴胡、三棱、大棗、炙甘草）可顯著提高胃黏膜前列腺素E2在胃黏膜中的含量，從而降低病理組織學壞死、損傷的程度。

消化性潰瘍的治療一直廣受國內外學者及醫師關注，中西醫治療方法各有所長。目前已有臨床試驗證明黃連湯治療消化性潰瘍有一定的臨床效果[7]，但是仍缺乏系統的評價。本研究搜集關于黃連湯治療消化性潰瘍的隨機對照試驗（RCTs）進行Meta分析，旨在為黃連湯及其加減方治療消化性潰瘍的臨床效果與安全性提供循證醫學依據，現報道如下。

1資料與方法

1.1納入標準

1.1.1研究類型 ?運用黃連湯或黃連湯加減方治療消化性潰瘍所有的RCTs或半RCTs。

1.1.2研究對象 ?被確診為消化性潰瘍的的所有患者，年齡在18～75歲，不限性別、職業、地域、文化、種族，除外妊娠期及產褥期婦女。

1.1.3干預措施 ?試驗組采用黃連湯或其基本方加減的治療方案或在此基礎上聯合西藥的治療方案，對照組單純采用西藥治療方案。

1.1.4結局指標 ?療效判定標準（參考《中藥新藥臨床研究指導原則》），①臨床治愈：療程結束后，癥狀、體征消失或基本消失，或胃鏡示潰瘍及周圍炎癥基本消失;②顯效：療程結束后，癥狀、體征明顯改善，或胃鏡示潰瘍消失，仍有炎癥;③有效：療程結束后，癥狀、體征改善，或胃鏡示潰瘍面縮小≥50%;④無效：療程結束后，癥狀、體征無改善，或胃鏡示潰瘍面縮小<50%[11]。

1.2排除標準

①動物實驗、文獻綜述、經驗總結類文獻;②患有其他嚴重基礎疾病的患者，例如臟器衰竭、惡性傳染病;③重復發表的文獻;④資料數據欠完整的文獻。

1.3檢索策略

計算機檢索中國知網（CNKI）、萬方數據庫、維普數據庫（VIP）、PubMed、the Cochrane Library、Web of Science、Embase數據庫。檢索時限為各數據庫建庫至2018年7月，并追溯納入研究的參考文獻。中文檢索詞為“黃連湯”“消化性潰瘍”“胃潰瘍”“十二指腸潰瘍”“胃脘痛”“胃痛”“腹痛”“胃瘍”“反酸”。英文檢索詞包括“Huanglian Decoction”“Huanglian Tang”“Peptic ulcer”“Stomach ulcer”“Gastric ulcer”“Duodenal ulcer”，以上檢索詞用布爾邏輯運算符and或or連接起來。

1.4數據提取

根據納入及排除標準篩選納入文獻，所納入的文獻提取資料涵括：作者姓名、文獻發表時間、隨機分配方法、盲法運用、干預措施、試驗組及對照組病例數和有效率、療效標準、統計學方法、結論等。

1.5文獻質量評價

為考察納入研究的真實性與科學性，采用Cochrane協作網的風險偏倚評估工具評價納入研究的方法學質量。

1.6統計學方法

采用RevMan 5.3軟件進行統計學分析，所納入的文獻數據類型為二分類變量，使用比值比（OR）作為療效指標分析的統計量，并統計出95%可信區間（CI）;試驗結果的異質性檢驗采用χ2檢驗和I2檢驗，當異質性結果（P>0.05，I2<50%），采用固定效應模型進行療效合并分析，當異質性結果（P≤0.05，I2≥50%），則采用隨機效應模型進行療效合并分析。

2結果

2.1檢索結果

數據庫初檢出186篇文獻：CNKI（n=26），VIP（n=47），萬方（n=113），PubMed、the Cochrane Library、Web of Science、Embase（n=0），排除各數據庫有重復的文獻168篇，剩余18篇，經過閱讀題目和摘要，排除與本研究不相關的文獻5篇，剩余13篇，閱讀剩下的13篇文章全文，排除不符合納入標準的文獻8篇（個人經驗5篇，非RCTs 2篇，無法提取數據的文獻1篇），最終有5篇文獻納入本次研究。

2.2納入研究的基本特征及文獻質量評價

共納入5項研究[11-15]，總計474例患者，納入研究的基本特征見表1。采用Cochrane協作網的風險偏倚評估工具對納入研究進行偏倚風險評價，具體見表2。

2.3兩組患者臨床療效比較的Meta分析

共有5項RCTs[11-15]報道了臨床療效，總計474例患者，其中試驗組240例，對照組234例。異質性檢驗結果顯示，各研究間不存在異質性（P=0.68，I2=0%），可采用固定效應模型進行數據分析，Meta分析結果顯示，試驗組患者的臨床療效優于對照組，差異有統計學意義[OR=3.43，95%CI（1.92，6.11），P<0.0001]（圖1），提示與常規西醫治療相比較，黃連湯治療消化性潰瘍的臨床效果更好。

3討論

消化性潰瘍的發病主要與胃十二指腸黏膜的損害因素及黏膜自身防御-修復系統之間失衡有關。其中，胃酸及胃蛋白酶、幽門螺桿菌（Hp）感染、廣泛應用非甾體抗炎藥（NSAID）及阿司匹林是消化性潰瘍發病的最常見病因，發病基礎為胃及十二指腸黏膜屏障受損[16]。周期性、節律性的中上腹痛，反酸是消化性潰瘍病的典型癥狀，還可伴有噯氣、燒心、上腹飽脹、惡心、嘔吐、食欲缺乏等癥狀。消化性潰瘍是上消化道出血的常見病因，當潰瘍病灶向深部發展穿透漿膜層可并發穿孔，引起急性腹膜炎，若不早期診斷及治療，有1%～5%的胃潰瘍可發展為胃癌[17-18]。藥物治療上，現代醫學常以根除Hp、抑制胃酸分泌、保護胃黏膜治療為主。然而臨床上由于抗Hp對胃腸道的刺激較大，許多患者常無法堅持治療。質子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）是把雙刃劍，短期應用有較好的耐受性，相關研究顯示[19]，長期服用可影響維生素、礦物質代謝，從而導致缺鐵性貧血和維生素B12缺乏，增加骨折風險，PPI還可增加細菌感染的風險，由于長期抑酸治療可導致患者發生高胃泌素血癥，可能會誘發胃腸類癌、萎縮性胃炎、結腸癌、Barrett食管等消化道良惡性腫瘤及癌前疾病。此外，PPI[20-21]與骨骼肌、心肌不良反應有明確的因果關系，與氯吡格雷聯用可導致心血管事件的發生。中醫藥治療消化性潰瘍的不良反應小，復發率低，已成為治療消化性潰瘍的重要手段。

消化性潰瘍是全球性的常見多發病，不同國家、不同地區，其患病率不一，有研究報道，消化性潰瘍的終生患病率為5%～10%，年發病率為0.1%～3.0%[22]。消化性潰瘍可發生于任何年齡，但以青壯年多見，且好發于男性。本病歸屬于中醫學“胃脘痛”“反酸”“痞證”等范疇，究其源起，《素問·舉痛論篇》曰：“寒氣客于腸胃，厥逆上出，故痛而嘔也”，宋·陳言《三因極一病證方論·九痛緒論》載：“夫心痛者……以其痛在中脘，故總而言之曰心痛，其實非心痛也……若十二經絡外感六淫，則其閉塞，郁于中焦，氣與邪爭，發為疼痛，屬外所因;若五臟內動，淚以七情，則其氣痞結，聚于中，氣與血搏，發為疼痛，屬內所因;飲食勞逸，觸件非類，使臟氣不平，痞隔于中，食飲遁痊，變亂腸胃，發為疼痛，屬不內外因。”因此，胃瘍多責之感受外邪、飲食不節、情志內傷、素體虛弱、后天失養等。后世大多數學者認為脾胃氣虛是其發病的內在因素。《黃帝內經》載“正氣存內，邪不可干;邪之所湊，其氣必虛”。趙健樵[14]認為脾胃之患多因臟腑功能虛衰，每因飲食、情志、勞倦、寒濕等更傷脾胃，或因脾胃氣虛運化無能，以致飲食積滯、濕濁困脾、郁而化熱，形成本虛標實、寒熱錯雜、上熱下寒者居多。外邪入侵，邪正相爭化熱，邪熱內陷，或誤下傷及中陽，陽氣受損，產生虛和寒，上熱下寒，胃熱腸寒，互結中焦，阻滯氣機，邪熱在上，迫使胃氣上逆，故欲嘔吐、噯氣、反酸;寒邪在下，脾氣受傷，寒凝氣滯，故脘腹作痛、心下痞滿等。此即《傷寒論》：“傷寒，胸中有熱，胃中有邪氣，腹中痛”，“胸中有熱”即胃熱，“胃中有邪氣”即脾寒，臨床中凡以寒熱上下阻隔、升降失常為核心的病癥，可以黃連湯為基礎方論治。本方可調和寒熱，理氣止痛。又《注解傷寒論》云：“此傷寒邪氣傳里，而為下寒上熱也。胃中有邪氣，使陰陽不交，陰不得升而獨治于下，為下寒腹中痛;陽不得降而獨治于上，為胸中熱，欲嘔吐。與黃連湯，升降陰陽之氣……上熱者，泄之以苦，黃連之苦以降陽;下寒者，散之以辛，桂、姜、半夏之辛以升陰;脾欲緩，急食甘以緩之，人參、甘草、大棗之甘以益胃”[23]。方中黃連苦寒，以清上熱;干姜辛熱，以溫脾寒;半夏降逆和胃，消痞止嘔;桂枝辛溫，通陽散寒，交通上下寒熱陰陽;人參、炙甘草、大棗益胃健脾和中，以復中焦生姜之職。諸藥共奏寒熱并調，辛開苦降，和胃制酸，理氣止痛之功。

本研究共納入5項RCTs[11-15]，總計474例患者。研究通過定量分析，提示黃連湯加減方或聯合西藥與單純應用西藥治療消化性潰瘍相比具有一定的優勢，可有效改善消化性潰瘍患者的臨床癥狀。

Cochrane風險評估結果顯示，本系統評價所納入的研究總體屬于中等低質量文獻，概括而言，本研究具有以下局限性：①納入研究的樣本量較小，檢驗效能低下;②納入研究的方法學質量總體較差，納入的5項研究均提及隨機分配，然而僅有2項研究采用“隨機數字表法”，余下3篇均未詳細描述隨機方法;所有研究均未說明是否實施盲法;所有研究均未說明是否采用分配隱藏;③試驗設計不夠規范嚴謹，納入的5項研究中有1項研究無明確的診斷標準，導致部分研究屬于高風險低質量研究;④納入的5項研究均未提及不良反應，降低了本系統評價的科學性及可靠性;⑤納入文獻的數量較少，不宜作漏斗圖分析，不排除存在發表偏倚。

綜上所述，黃連湯加減方或聯合西藥治療消化性潰瘍與單純應用西藥相比，能夠更好地改善患者的臨床癥狀。但是所納入的研究方法學質量評價偏低，樣本量較小，試驗設計不夠規范和嚴謹，因此未來在進行臨床試驗研究時，研究者應恪守RCTs的基本原則，落實科學的隨機方法、盲法實施及分配隱藏設計，貫徹統一、嚴謹的納入排除標準及療效評價標準，盡可能增大樣本量，以提高臨床試驗研究的科學性與可信度，為循證醫學提供可靠的依據。

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（收稿日期：2019-10-23 ?本文編輯：閆 ?佩）