乳腺癌放療步入個體化精準治療時代

潘鋒

腫瘤是嚴重威脅人類健康的重大疾病，自2015 年時任美國總統奧巴馬提出“精準醫學計劃”后，精準醫學開始在全球被廣泛重視和關注并在腫瘤、心腦血管病等領域的基礎研究和臨床實踐中不斷取得進展，精準醫學作為一種全新的醫學概念和醫療模式，成為人類認識復雜疾病和進一步提高診療效果的重要手段。

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，放射治療是乳腺癌的主要治療方法之一。在日前舉行的“腫瘤精準診療高峰論壇暨第四屆乳腺癌個體化治療大會、第四屆北京乳腺病防治學會學術年會”和“第645次香山科學會議”上，中國工程院院士、山東省腫瘤醫院院長于金明教授，就乳腺癌精準個體化放療和后基因組時代下腫瘤轉化醫學的前沿方向等議題發表了演講，于金明教授指出，乳腺癌治療是包括臨床、病理、分子、生物、信息和人工智能等多學科多領域跨界的集合，乳腺癌個體化精準放療將有助于給患者帶來更好的臨床獲益。

精準醫學是腫瘤治療的發展方向

于金明教授在“精準腫瘤學新實踐”的報告中，通過詳盡的數據和真實的研究事件介紹了我國腫瘤學發展歷程和腫瘤發病特點。于金明教授強調，腫瘤作為全球第一大致死病因，人類對腫瘤的防治一直都還處在初級階段，目前仍無確切的根治手段。究其原因是還沒有從根源上全面認識腫瘤的發生發展和演進轉歸，難以在時間和空間上鎖定治愈腫瘤的關鍵靶點。進入后基因組時代，人們開始逐漸認識到腫瘤已不再是傳統的基因層面上的疾病，而是多因素共同作用的結果。

于金明教授將我國腫瘤防治現狀歸納為以下幾個方面：一是人口老齡化。我國絕大部分惡性腫瘤的患病風險同年齡成正相關，隨著人均壽命的延長，相應腫瘤患病的高危人群也逐漸擴大。二是不良生活方式。吸煙與肺癌的相關性早在半個多世紀以前就已被充分論證，近年來越來越多的惡性腫瘤相關不良生活方式陸續被發現，而許多不良生活方式在居民中是普遍存在的。三是腫瘤早期篩查率低。目前我國腫瘤早篩推廣力度不大，公眾缺乏必備意識和知識，導致許多早期腫瘤患者不能得到及時診治而耽誤了病情，新發腫瘤患者往往多為晚期或終末期，錯失最佳治療時間。因此，應對腫瘤最好的方法就是要做到早發現、早診斷、早治療，早發現的重要手段就是對高風險人群開展早期篩查。

此外大量流行病學資料表明，腫瘤發病的疾病譜與人種、地理環境、生活方式等因素有關，歐美人種主要以前列腺癌、甲狀腺癌、乳腺癌等預后較好、治療手段簡單的惡性腫瘤為主，而我國則主要以肺癌、胃腸道腫瘤、肝癌等預后差、治療手段復雜的惡性腫瘤為主。通過數十年的發展我國腫瘤診療水平有了大幅度提高，但就整體治療水平而言我國的部分城市醫院和基層醫療機構較發達國家仍存在很大差距。所以，當前腫瘤治療效果較差不能僅僅歸咎于診療技術水平這一單一因素，上述諸多因素都是造成我國惡性腫瘤治療效果不佳的原因。

于金明教授說，精準醫學是個體化醫學的衍生與升華。精準醫學以個體化醫療為基礎，隨著基因組測序技術快速發展和生物信息與大數據科學的交叉應用而發展起來，是以大數據分析為主要手段的新型醫學模式。

2011 年美國科學院在其組織編寫的一份題為“邁向精準醫學：為生物醫學研究和新的疾病分類系統建立知識網絡”的長篇報告中，首次提出了精準醫學的概念，其主要內容是通過獲得大規模人群的臨床、基因組、多種組學數據，將不同層次的單一或少數維度的組學信息與臨床數據整合分析，構成能夠揭示個體疾病分子機制和遺傳易感性的知識網絡，產生基于生物學機制的疾病分類體系，并由此針對患者的基因組和其他個體特點進行預防和治療。

于金明教授指出，精準醫學是未來腫瘤治療的發展方向，在臨床實踐中要充分評估患者的一般狀況和腫瘤特征，包括腫瘤生物學特征、細胞特征、分子特征、靶基因、生物標志物等，以幫助臨床醫生制定個體化、精準化治療方案，為患者“量體裁衣”。我國惡性腫瘤患者數量多、增長快、病情重，在后基因組時代，精準醫學的發展不能僅限于追求治療藥物及治療手段的精準，更應追求防控人群選擇、醫療資源配給上的精準，這樣才能有效提升腫瘤患者的生存期和生活質量。

復發是常見臨床問題

乳腺癌嚴重危害女性身心健康，統計顯示全球每年約140萬人被診斷為乳腺癌，死亡約50萬人。近年來我國乳腺癌發病率不斷上升，2015年我國新發乳腺癌病例高達27.2萬人，死亡7.1萬人。

于金明教授說，常規放療存在精度低，療效差和組織器官損傷大等問題，精確放療可以提高放療精度，改善療效，減輕損傷，未來在分子生物標志引導下的精準放療，放療聯合免疫治療、放療聯合靶向治療，療效更高，損傷更小，將給患者帶來更好的臨床獲益，精準治療是解決當前乳腺癌放療瓶頸的根本所在。腫瘤治療是一個復雜的系統工程，乳腺癌治療是包括臨床、病理、分子、生物、信息和人工智能等多學科多領域跨界的集合，目前乳腺癌可選擇的治療方式有手術、化療、放療、內分泌治療和靶向治療等，放療已成為乳腺癌重要的治療手段之一。乳腺癌精準放療體現在，一是精準選擇患者，通過分子、臨床、病理的篩查選擇適合放療的患者;二是精準勾畫靶區，減少對非靶器官的損傷;三是精準射線實照，可選擇全乳照射或一個象限照射。

于金明教授指出，乳腺癌放療是把“雙刃劍”，乳腺癌放療的優勢是能夠殺死癌細胞并刺激免疫，其機制是放療射線直接作用殺死癌細胞，同時放療具有免疫激活作用，間接通過激活局部免疫炎癥反應，促進腫瘤特異抗原分泌。但放療也具有免疫抑制作用，一方面放療增加了免疫抑制細胞（Treg），可促進抑制性細胞因子分泌，另一方面放射線直接照射骨髓，淋巴結和循環淋巴細胞等，殺滅或抑制了免疫細胞的功能。對于如何選擇乳腺癌放療方案，于金明教授認為，有效、低毒、經濟是乳腺癌放療評價標準，乳腺癌治療的最高境界是把復雜的治療技術簡單化。提高乳腺癌保乳術后放療的臨床療效要選擇合適的放療指證和標準，如果選擇標準過于嚴格將可能導致過度醫療，如果選擇標準較為寬松則可能造成治療不足，乳腺癌精準放療需遵守個體化、最少化、簡單化原則。

于金明教授介紹說，腫瘤異質性是指腫瘤遺傳不穩定與分子基因自身的多樣性，包括患者個體異質性、腫瘤空間異質性和時間異質性，腫瘤異質性是普遍存在的，個體化治療提示乳腺癌放療需解決好腫瘤差異性問題。乳腺癌放療個體化的關鍵是“低危人群”，低危人群的治療與高危人群不同，NCCN、ESMO、ASTRO對低危人群的共同要求是，年齡較大，60歲以上;單病灶或較小的多灶病變;浸潤性導管癌或低危乳腺導管內原位癌（DCIS），腫瘤切緣為陰性，未進行新輔助化療，腋窩淋巴結陰性。對于乳腺切除術后放療（PMRT）患者應做到最少化，即找到需要治療大群體中少數不需要治療的患者，找出不需要治療大群體中少數需要治療的患者。

于金明教授說，復發是腫瘤治療中常見的臨床問題，保乳術后局控率受多種因素影響，乳腺癌的分子分型與患者可選擇的治療方式和預后明確相關，目前已知的與乳腺癌局部區域復發（LRR）相關的主要因素包括宿主因素、腫瘤因素和治療因素。其中宿主因素有患者的BRCA1、BRCA2遺傳基因類型，年齡、種族、是否有合并癥等，以及腫瘤原發灶大小、有無淋巴結浸潤、切緣情況、有無脈管侵犯等。

腫瘤自身因素則包括腫瘤的臨床T/N狀況與分期，病理分級和分型，ER、PR、HER-2、ki-67等分子生物學因素，以及腫瘤的分子與基因水平等。有研究發現，三陰性乳腺癌的高復發率是由其生物學特征所決定的，即使給予更廣泛的手術切緣與更高的放療劑量，其復發仍不可避免，而瘤床加量則是任何分子型浸潤性癌無法免除的。年齡<40歲、多灶性或多中心、淋巴管浸潤（LVI）、中央或內象限、高核分級是T1-2N0乳腺癌局部復發高風險人群，對于高復發風險人群的乳腺癌治療應以放療聯合其它治療的綜合治療為主，而不是單純放療。對高復發人群若在手術前通過遺傳分析預知復發風險，則可有利于指導手術相對更徹底，化療和內分泌治療方案更完善。在放療勾畫高危人群靶區時，如存在淋巴結照射爭議則盡量選擇照射。

全身治療對減少復發有十分重要的影響，目前多數患者可選擇和接受多種治療方法，包括輔助化療、內分泌治療、靶向治療、放射治療等，分子分型指導下的全身治療對LRR控制的貢獻率在不斷增加。輔助化療、內分泌治療、靶向治療明顯減少了LRR，輔助化療可使LRR減少，對50歲以下和50～69歲的乳腺癌人群可分別降低37%和30%;內分泌治療可減少LRR，如三笨氧胺5年治療可降低50%的LRR率，絕經后5年阿那曲唑可進一步降低20%的LRR率。來自美國的統計研究數據顯示，由于手術治療更科學合理，靶向治療的引入，影像學診斷更早，病理診斷更準確和放療技術的改進等，早期乳腺癌局部治療失敗率逐年降低，1989～1993年為2.8%，1994～1999年為1.7%，1999～2002年為0.9%，2003～2006年降至0.8%。

術后放療減少局部復發

“多個臨床研究提示，保乳術后放療可減少局部復發。”于金明教授說。

2005年《柳葉刀》雜志發表了早期乳腺癌試驗協作組（EBCTCG）完成的一項大型薈萃分析研究結果，該研究首次證實保乳術后接受放療或乳房切除術后接受胸壁區域淋巴結放療，不僅可減少局部復發，還可轉化為患者長期生存上的獲益。為明確保乳術后放療和PMRT對患者生存的影響，EBCTCG于2011年對17項隨機試驗進行了統計分析并得出結論，保乳術后每減少4例局部失敗可減少一例患者死亡，該研究再次確立了保乳術后放療的地位并在NCCN指南中作為I類證據獲得推薦。

2018年發表的一項來自荷蘭的真實世界研究，證明了早期保乳術聯合放療優于乳腺切除，3個大型回顧分析均顯示保乳聯合放療優于乳腺切除。2018年外科雜志發表的一項2338例乳腺癌病例研究顯示，保乳聯合放療在任何T/N亞組均優于乳腺切除，包括T1N0、T1N1、T2N0、T2N1，患者總生存期（OS）更好。

于金明教授介紹說，保乳術后個體化精準放療應以減法為主，在放療方式選擇上，全乳照射聯合boost常需要5周到6周時間，有可能影響全身治療，2013年ASTRO指南5大明智選擇提出，對于50歲以上的早期浸潤性乳腺癌患者，全乳腺照射作為保乳治療的一部分可考慮短療程放療。全乳照射后瘤床區加量照射可減少局部復發，但對總生存無顯著影響，年輕患者瘤床區加量可提高局控率，40歲以下組，41～50歲組獲益比較明顯，50歲以上組無統計學差異。

大分割放療則通過增加每次放療劑量而減少總的放療次數，2周到4周就可以完成。有研究表明，與常規放療相比對于特定患者行大分割治療后，在局部控制及生存方面并無顯著差異。ASTRO指南推薦全乳大分割放療的相對指證是，年齡50歲以上，T1-2N0期，無化療，射野中軸線±7%，對于左側、肥胖、心臟病患者大分割放療應慎重使用。

早期或相對早期患者保乳后面臨兩個選擇，一方面是全乳照射，優點是乳房都在靶區里，將來的腫瘤局部復發會明顯減少，另一方面是放射損傷造成乳房局部攣縮、硬化、水腫等，最嚴重的是對肺和心臟的損傷。因此，部分乳腺照射（PBI）的個體化精準放療概念應運而生，PBI優點是通過象限照射減少了損傷，明顯縮短了照射時間，給化療等其它治療提供更多的空間，同時患者依從性更好，放療時間從原來需要5周到6周縮短至1周即可結束，但如何個體化精準的勾畫部分照射靶區和選擇劑量還有待深入研究。術中放療（IORT）是國外乳腺癌放療研究和應用的熱點，IORT是在手術過程中肉眼直視下對瘤床區進行術中照射，包括術中X線和術中電子線照射，其結果7 d照射可縮減到幾乎1次就能完成。雖IORT在依從性、療效方面具有優勢，但臨床實踐中發現與跟傳統切線全乳照射、局部照射相比并未明顯提高療效。

2016年ASTRO指南發布免除放療指征，年齡65歲以上，T≤2 cm，組織學為Ⅰ/Ⅱ級，進行內分泌治療，切緣陰性的乳腺癌建議豁免放療。早期低危者保乳術后放療價值研究提示，Luminal A型保乳術后患者或不需放療。前哨淋巴結活檢（SLNB）相較于腋窩淋巴結清除（ALND），可明顯減少術后淋巴水腫，提高生活質量。對于保乳治療SLNB陽性患者的治療方案選擇，Z0011研究10年隨訪結果和IBCSG23-01兩項研究均提示，對于有1～2枚前哨淋巴結轉移的早期乳腺癌行保乳治療的患者，由于乳腺切線野放療作用使得Ⅰ-Ⅱ組腋窩接受了一定劑量照射，可不必行ALND或腋窩放療。

于金明教授最后說，腫瘤放療模式經歷了不斷的探索和演變，從早期經驗治療模式發展到循證醫學模式，即將臨床經驗提升為臨床規律，此后發展到轉化醫學模式，即把基礎研究成果轉化為有效的診療方案。乳腺癌放療已步入精準醫學時代，大數據研究、組學研究和影像學研究的豐富成果極大地提高了乳腺癌放療水平，未來在互聯網、大數據、人工智能的支持下，智慧醫學將在突破乳腺癌放療瓶頸上取得新的突破。

專家簡介

于金明，中國工程院院士，教授，博士生導師，現任山東省腫瘤醫院院長，山東省醫學科學院名譽院長。中國抗癌協會副理事長，中華醫學會放射腫瘤學專業委員會名譽主任委員，中國抗癌協會放療專業委員會名譽主任委員，山東省抗癌協會理事長。