尿毒癥性皮膚瘙癢癥治療的研究進(jìn)展

葛儉儉 陳利群

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 重慶 400016）

尿毒癥性皮膚瘙癢癥（Uremic Pruritus，UP）是血液透析患者常見并發(fā)癥之一。一項(xiàng)包含了17個國家的大規(guī)模流行病學(xué)研究[1]顯示，2012～2015年UP患者占透析患者比率約為69%。UP與患者生活質(zhì)量大幅下降、抑郁狀態(tài)、睡眠質(zhì)量降低和死亡率升高密切相關(guān)。UP為多種因素共同作用的結(jié)果，目前提出的相關(guān)假說主要包括皮膚干燥癥、尿毒癥毒素蓄積、免疫炎癥假說、透析前β2微球蛋白水平升高、鈣磷等離子紊亂、高水平的甲狀旁腺激素及與UP發(fā)生相關(guān)的常見并發(fā)癥，包括糖尿病、病毒性肝炎、內(nèi)分泌紊亂、軀體神經(jīng)病變等。也有學(xué)者提出尿毒癥患者血中組胺、阿片樣物質(zhì)、糖基化終產(chǎn)物水平的升高，必需脂肪酸的缺乏以及透析過程均有可能導(dǎo)致尿毒癥患者皮膚瘙癢的發(fā)生。

目前UP潛在的病理生理機(jī)制仍不清楚，且患者的個體化差異大，UP治療效果不理想，故對UP的治療目前無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)方案。以下從局部外用藥物、系統(tǒng)治療藥物、優(yōu)化透析充分性、光療法、中醫(yī)藥治療、手術(shù)治療和其他治療7個方面對已提出的UP治療方法做一綜述。

1 局部外用藥物

皮膚潤滑劑主要通過保濕作用減輕患者的皮膚干燥從而緩解瘙癢，每天外用2～4次潤膚劑或嬰兒油可緩解UP，提高患者的生活質(zhì)量，目前推薦皮膚潤滑劑作為一線藥物使用。辣椒辣素可減少神經(jīng)末梢類阿片樣物質(zhì)的累積緩解瘙癢。研究顯示[2]，0.025%～0.030%辣椒辣素軟膏（2～4次 /d）對 UP有效，除了引起燒灼樣疼痛外，無嚴(yán)重毒副作用，建議用于局部瘙癢患者。他克莫司臨床上主要用于治療特異性皮炎所致的瘙癢和皮疹，一項(xiàng)前瞻性研究顯示[3]，25名合并UP的透析患者使用他克莫司軟膏治療6周后瘙癢癥狀明顯改善，但考慮其增加皮膚癌、淋巴瘤風(fēng)險，僅建議適用于頑固性UP患者，且使用時間最長不超過6周。研究[2]證實(shí)每天使用2次1%普莫卡因洗液，4周后UP患者瘙癢癥狀會得到緩解，普莫卡因?yàn)榫致樗幬铮渥饔脵C(jī)制可能為疼痛與瘙癢傳導(dǎo)途徑存在相似點(diǎn)，故有鎮(zhèn)痛、止癢效果。此外，有報道稱使用一種含高濃度γ-亞麻酸和必需脂肪酸的軟膏可以使重度UP患者瘙癢癥狀緩解，其機(jī)制可能與γ-亞麻酸的抗炎作用有關(guān)[3]。

2 系統(tǒng)治療藥物

2.1 抗組胺藥物 氯雷他定、阿司咪唑、西替利嗪、氯苯那敏（撲爾敏）、酮替芬等為目前臨床上常用的治療皮膚瘙癢的抗組胺藥物，但它們對UP的治療效果并不明顯，而最近一篇研究顯示[4]，地氯雷他定治療UP的效果優(yōu)于加巴噴丁，且患者對地氯雷他定有更好的耐受性。

2.2 抗癲癇藥 加巴噴丁和普瑞巴林作為治療神經(jīng)痛和抗癲癇藥物，其緩解UP機(jī)制可能為疼痛和瘙癢的神經(jīng)傳導(dǎo)中存在相似點(diǎn)。近期一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)[5]納入了54名并發(fā)UP的透析患者，結(jié)果顯示加巴噴丁組患者瘙癢緩解率明顯高于安慰劑組，且當(dāng)加巴噴丁用量為100 mg/d（每周3次）時患者瘙癢緩解率最高，但嗜睡、頭暈、乏力為其常見副作用。Khan等[6]的縱向觀察性研究表明，難治性UP患者于透析后服用75 mg普瑞巴林，42 d時患者的瘙癢癥狀可顯著緩解，其不良反應(yīng)與加巴噴丁相似，普瑞巴林更適合于對局部保濕霜和抗組胺藥無效的難治性UP患者。

2.3 白三烯受體拮抗劑 孟魯司特鈉臨床常用于過敏性皮炎、特發(fā)性蕁麻疹等的治療，其緩解瘙癢的機(jī)制可能與其抗炎作用有關(guān)。Mahmudpour等[7]進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)納入了80例皮膚瘙癢的透析患者，隨機(jī)分為孟魯司特鈉組和安慰劑組，分別每天服用10 mg孟魯司特鈉和安慰劑，持續(xù)時間1個月，結(jié)果顯示孟魯司特鈉組瘙癢視覺模擬評分（VAS）顯著低于安慰劑組，且C反應(yīng)蛋白平均值較安慰劑組也明顯降低，提示孟魯司特鈉可在一定程度上緩解UP癥狀。

2.4 口服藥用炭 藥用炭屬于廣譜的吸附劑，它可通過對尿毒癥毒素的有效吸附，減輕毒素蓄積從而緩解皮膚瘙癢。有研究[8]顯示維持性血液透析患者經(jīng)口服藥用炭治療后，血清肌酐、尿素、尿酸等水平均顯著下降，皮膚瘙癢的有效緩解率為71.43%。

2.5 阿片受體拮抗劑/激動劑 由于UP發(fā)病可能和內(nèi)源性阿片肽有關(guān)，故嘗試使用阿片受體拮抗劑治療UP。納曲酮為非選擇性阿片受體拮抗劑，然而有兩個隨機(jī)對照試驗(yàn)[9]結(jié)果顯示納曲酮對UP治療無效，且不良反應(yīng)較多，主要為惡心和睡眠障礙。皮膚真皮細(xì)胞和淋巴細(xì)胞表達(dá)的κ阿片受體的激活可能抑制皮膚的瘙癢，故推測κ阿片受體激動劑可緩解皮膚瘙癢。納呋拉啡為高選擇性κ阿片受體激動劑，日本的一項(xiàng)大規(guī)模安慰劑對照試驗(yàn)[10]證實(shí)納呋拉啡用于治療透析患者的頑固性瘙癢是安全有效的。目前納呋拉啡已被正式批準(zhǔn)用于難治性UP的治療，其最常見的不良反應(yīng)為睡眠障礙，但Jaiswal等[11]認(rèn)為仍需更多長期對照試驗(yàn)來證實(shí)納呋拉啡的療效及其對睡眠和生活質(zhì)量的影響。納布啡為混合μ阿片受體拮抗劑/κ阿片受體激動劑。一項(xiàng)迄今為止最大規(guī)模的關(guān)于納布啡對UP患者作用的研究表明，口服納布啡緩釋片120 mg，2次/d，可緩解患者瘙癢及瘙癢引起的睡眠問題，而口服60 mg，2次/d，納布啡緩釋片對UP患者無效[12]。

2.6 抗抑郁藥 抗抑郁藥物可緩解慢性瘙癢癥狀，其止癢機(jī)制可能與其影響5-羥色胺和組胺水平有關(guān)。歐洲慢性瘙癢指南推薦抗抑郁藥用來治療其他療法無效的瘙癢。舍曲林為選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑。近期一項(xiàng)來自伊朗南部的隨機(jī)雙盲實(shí)驗(yàn)[13]納入了50名UP透析患者，實(shí)驗(yàn)組予舍曲林50 mg，2次/d，服用8周，對照組予以相同劑量安慰劑，結(jié)果證實(shí)舍曲林可以安全有效地緩解尿毒癥患者的皮膚瘙癢。Yong等[14]曾報道稱阿米替林有效緩解了2例UP患者瘙癢癥狀。Kouwenhoven等[15]總結(jié)了抗抑郁藥治療UP的效果：曾有氟西汀成功治療1例UP患者的報道，兩個隨機(jī)對照試驗(yàn)表明多塞平可緩解UP，有研究顯示氟伏沙明、帕羅西汀均可有效緩解UP。

2.7 抗炎藥物 沙利度胺為鎮(zhèn)靜類藥物和免疫抑制劑，具有一定的抗炎作用，治療多種皮膚病作用顯著，但由于其致畸作用及可能導(dǎo)致周圍神經(jīng)病變，故應(yīng)用受限。一個隨機(jī)對照試驗(yàn)結(jié)果[9]顯示沙利度胺對重度UP患者效果顯著，其最嚴(yán)重的不良反應(yīng)為周圍神經(jīng)病變，發(fā)生率約為20%。己酮可可堿（PTX）為弱效的腫瘤壞死因子α（TNF-α）抑制劑，具有一定的抗炎作用。研究表明己酮可可堿幾乎可以完全緩解對加巴噴丁和光照療法無效的難治性UP患者的瘙癢癥狀[3]。目前關(guān)于己酮可可堿用于治療UP的報道較少，其不良反應(yīng)多，患者耐受性差，仍需更多的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證實(shí)其效果，現(xiàn)僅推薦用于治療重度難治性UP。肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑：目前嘗試用于治療UP的肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑主要包括煙酰胺、色甘酸鈉和硫辛酸，它們主要通過抑制肥大細(xì)胞釋放組胺等物質(zhì)發(fā)揮一定的抗炎效果，從而減輕患者的瘙癢。煙酰胺是一種維生素B衍生物。Omidian等[16]的一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)雙盲試驗(yàn)結(jié)果顯示，1個月內(nèi)煙酰胺對緩解皮膚瘙癢作用不大，但他們推測增加煙酰胺使用時間，可能對UP治療有效。兩個隨機(jī)對照試驗(yàn)[9]用色甘酸鈉和安慰劑對比，結(jié)果均顯示色甘酸鈉組患者的瘙癢明顯得到緩解，但一些病人服用后出現(xiàn)胃部灼燒和腹脹感。一項(xiàng)隨機(jī)研究[17]比較了口服硫辛酸和安慰劑對治療UP的效果，結(jié)果顯示硫辛酸用于治療UP是有效的但效果不顯著，可能與試驗(yàn)樣本量少有關(guān)。目前關(guān)于肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑對于UP治療效果的研究最長周期為8周，還需要更多臨床試驗(yàn)以評估其長期效果。Ω-3脂肪酸為人體必需脂肪酸，其具有減輕炎癥及減少自由基、白三烯B-4產(chǎn)生的作用，且必需脂肪酸的缺乏可能與UP的發(fā)生相關(guān)，故推測其可緩解UP。一項(xiàng)隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)[18]共納入了22例難治性透析UP患者，其結(jié)果顯示Ω-3脂肪酸治療UP比安慰劑更有效。美國心臟協(xié)會已經(jīng)頒布了CKD患者Ω-3脂肪酸攝入指南，Ω-3脂肪酸合理的攝入量大約為每日1 g EPA+DHA，這種劑量下患者僅有如魚腥味、惡心等輕度的不適感，無其他嚴(yán)重不良反應(yīng)[19]。

3 優(yōu)化透析充分性

近幾十年以來，UP的發(fā)生率逐漸降低，這可能與透析技術(shù)的不斷提高以及生物相容性膜的使用相關(guān)。Min等[20]的研究表明血液透析患者皮膚瘙癢的發(fā)病率低于腹膜透析患者。同時有研究[21～22]證實(shí)在常規(guī)血液透析的基礎(chǔ)上聯(lián)合血液濾過或血流灌流治療較常規(guī)透析均有更好的緩解皮膚瘙癢的效果，且UP患者在每周2次血液透析的基礎(chǔ)上加1次血液灌流（HD+HP）相較于加1次血液透析濾過（HD+HDF）對皮膚瘙癢的療效更顯著。我國權(quán)威指南推薦HD和HP（HA130-樹脂灌流器）聯(lián)合治療為治療UP的相對理想的血液凈化方式。近期一項(xiàng)為期8周的研究[23]將90名合并UP的透析患者隨機(jī)分為三組，對照組行常規(guī)每周3次血液透析治療（RHD），實(shí)驗(yàn)組在常規(guī)血液透析基礎(chǔ)上每2周接受1次血液灌流治療，一組使用的血液灌流儀器為HA130-HP，即RHD+HA130-HP，另一組使用的灌流儀器為HA330-HP，即為RHD+HA330-HP，結(jié)果顯示HD+HP聯(lián)合治療較RHD可以更好地改善患者皮膚瘙癢、鈣磷代謝紊亂和繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)等，隨著治療時間的延長，HA330治療效果優(yōu)于HA130。但目前HA330-樹脂灌流器主要用于危重病人，鮮有對它在合并UP患者中應(yīng)用的報道。

4 光療法

光療法緩解皮膚瘙癢的機(jī)制尚不清楚，可能與光照引起瘙癢物質(zhì)失活、具有止癢作用的光合物形成和維生素D的產(chǎn)生改變離子分布有關(guān)。一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)[24]共納入了30名UP透析患者，隨機(jī)分為A、B組。A組患者每3天進(jìn)行1次時長15 min的窄譜紫外線B照射治療，共15個療程；B組患者在同一時間局部使用液體石蠟和口服西替利嗪10 mg/d治療。結(jié)果顯示A組患者的瘙癢較B組明顯緩解，且實(shí)驗(yàn)過程中未觀察到明顯的不良反應(yīng)。

5 中醫(yī)藥治療

中醫(yī)藥治療UP的方法主要包括針灸、穴位按摩、耳穴貼壓、中藥灌腸、中藥藥浴。針灸和穴位按摩主要通過刺激腧穴發(fā)揮相應(yīng)的生理功能，實(shí)驗(yàn)證實(shí)這兩種方法均對UP有效[25]，經(jīng)皮穴位電刺激緩解UP的效果與穴位按摩法相似[26]。Yan等[27]進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)對照研究顯示耳穴貼壓法可緩解UP患者的瘙癢。中藥灌腸主要通過促進(jìn)尿毒癥毒素的排出，減少尿毒癥毒素的吸收和沉積來緩解瘙癢，常用的藥物包括大黃、生牡蠣、附子、土茯苓、蒲公英等。中藥藥浴可促進(jìn)患者體液循環(huán)，通過藥物的皮膚滲透、交換以及熏蒸過程中對穴位、經(jīng)絡(luò)的刺激作用，將患者體內(nèi)毒素隨汗液排出體外等機(jī)制發(fā)揮止癢作用，可選用一些具有止癢作用的藥物進(jìn)行藥浴。

6 手術(shù)治療

甲狀旁腺全切術(shù)：繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥是尿毒癥患者常見的并發(fā)癥之一。PTH增高被認(rèn)為是UP的一個重要致病因素。有研究顯示[28]，30例UP透析患者接受甲狀旁腺切除治療，術(shù)后1個月有29例皮膚瘙癢癥狀均有改善，癥狀完全消失者占90%，總有效率超過95%。患者血磷、血鈣水平、甲狀旁腺激素水平較術(shù)前均顯著降低，提示這可能與瘙癢癥狀改善有關(guān)。腎移植：行腎移植手術(shù)治療的患者皮膚瘙癢癥狀可完全消失。

7 其他療法

絲膠蛋白是從蠶中提取的水溶性蛋白，具有保濕、減少色素沉著的功效，還可降低血清中促炎因子、腫瘤壞死因子α和白介素-1β的水平。Aramwit等[29]進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)表明，絲膠在緩解透析患者的瘙癢癥狀方面很有潛力。國內(nèi)也有絲膠蛋白可緩解UP的報道。姜黃即姜黃根的粉末，通常作為膳食調(diào)料，在亞洲和伊朗也被用于治療炎癥和皮膚傷口。高劑量的姜黃也是安全的。有研究顯示姜黃可以減輕尿毒癥患者的瘙癢癥狀[30]，且無明顯副作用，機(jī)制可能與其抗炎作用有關(guān)。目前關(guān)于姜黃對UP影響的報道較少，姜黃對UP的治療作用仍需更多的臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)。

8 展望

UP在血液透析患者中發(fā)生率較高，給患者帶來巨大的痛苦。UP的產(chǎn)生為多種因素共同作用的結(jié)果，目前對UP治療的效果不盡如人意，僅有腎移植可以完全消除瘙癢。臨床醫(yī)生需注重患者的健康教育，囑患者盡量避免搔抓引起繼發(fā)性皮損。輕癥患者予以局部保濕治療，重癥患者可通過增加透析次數(shù)、調(diào)整透析方式等方式優(yōu)化透析充分性治療。癥狀仍持續(xù)者，可在保濕治療的基礎(chǔ)上，考慮透析后口服加巴噴丁100～300 mg治療，無好轉(zhuǎn)者可予以光療、口服活性炭6 g/d或口服納呋拉啡2.5～5.0 mg治療。瘙癢仍無明顯改善者，可嘗試使用納曲酮、他克莫司軟膏、針灸等治療。經(jīng)上述措施瘙癢仍舊持續(xù)者，需考慮腎移植治療。