中醫藥在心衰易損期的作用機制探討

孫姍姍 侯平

（1 遼寧中醫藥大學2016 級研究生 沈陽110032；2 遼寧中醫藥大學附屬醫院心內科 沈陽110032）

心力衰竭作為心血管疾病發生發展的嚴重和終末階段，是21 世紀最重要的慢性心血管疾病之一，具有較高的發病率和病死率。目前，心力衰竭的治療手段較為有限，再住院率居高不下，嚴重影響患者生活質量。同時，心衰住院患者出院后3 個月內病死率和再入院率分別高達15%和30%[1]。這一出院后早期階段被定義為“易損期”。

心衰患者在經過一段時間的住院系統治療后臨床癥狀基本緩解，但此時患者心功能尚未完全恢復，71%的患者心率控制不佳（≥70 bpm），65%的患者NYHA 心功能分級仍處于Ⅲ～Ⅳ級[2]。易損期是心衰患者離院后的第一個危險階段，患者往往因心功能不全再次加重，短期內血流動力學惡化而再次入院。優化心衰患者出院后易損期的管理是改善心衰患者遠期預后的關鍵。

中醫雖沒有“心衰易損期”這一概念，但“心衰”在中醫傳統文獻中早有記載。張仲景在《金匱要略·水氣病脈證并治》中關于“心水”的論述“……身重而少氣，不得臥，煩而燥”被認作是中醫古籍中最接近西醫學心力衰竭癥狀描述的論述[3]。雖缺乏系統完整的論述，但中醫傳統文獻中與心力衰竭相關的描述散見于“心水、心痹、心咳、心脹”等病證章節中。基于病證結合的臨床研究，經過長時間的探索，當代醫家對心衰病機的認識趨于一致，認為本病為本虛標實之證，本虛以氣虛為主，常兼陽虛、陰虛；標實以血瘀為主，常兼水飲、痰濁，心氣虧虛為其發病之本[4]。近年來，現代醫學在心衰易損期的防治中雖取得了一定的進展，但尚無特異性干預手段，治療上仍以改善心功能和提高生活質量為主，而中醫藥在此階段治療中的優勢逐漸引起了人們的關注。本文對中醫藥在心衰易損期治療中的作用機制綜述如下：

1 改善血流動力學

Mecklai 等[5]研究發現，出院時血流動力學水平對易損期的轉歸具有預測作用。部分患者在易損期仍存在持續性的血流動力學充血，明顯升高心衰患者的再入院率和病死率，心功能不全加重時，短期內血流動力學進一步惡化，血流動力學指標最能直接反應心功能狀態。楊雪卿等[6]在西藥常規治療基礎上加用心衰合劑治療射血分數保留心衰患者60 例，治療組患者心輸出量（CO）、心臟指數（CI）、每搏輸出量（SV）、每搏指數（SI）較對照組明顯升高，預射血期（PFP）、收縮時間比率（STR）明顯降低，表明心衰合劑能明顯提高心臟泵血功能，改善患者心排血量，具有較好的血流動力學效應。吳倫等[7]觀察參芪強心方加貝那普利干預實驗性腹主動脈縮窄法所致的大鼠心衰模型，結果表明參芪利心方明顯改善實驗性心衰大鼠的左室收縮壓（LVSP）、左室內壓最大上升速率（LV+dp/dtmax）、CO、CI、SV 等血流動力學指標，提高心功能，并能抑制血漿心鈉素（ANP）、醛固酮（ALD）、血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）的過度分泌。

2 調控神經-體液-內分泌系統

腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）的激活、交感神經系統（SNS）興奮性增高以及多種內源性神經內分泌因子釋放是心衰時機體主要的代償機制，但長期、過度的激活則促進心肌重塑，進一步加重心肌損傷和心功能惡化?，F代藥理研究表明，中醫藥在調節神經-內分泌系統，改善心肌重構方面亦發揮重要作用。申素琴等[8]觀察在西藥常規治療基礎上加用芪藶強心膠囊治療心衰患者36 例，與西藥常規治療組相比，4 周后治療組患者血漿腎素活性（PRA）、ALD、AngⅡ等指標較對照組明顯改善，提示芪藶強心膠囊通過神經內分泌抑制作用延緩心室重構，改善心功能。王瑞華等[9]研究發現，黃連阿膠湯可抑制體內去甲腎上腺素（NE）、腎上腺素（E）及AngⅡ釋放，降低SNS 和RAAS 興奮性，從而抑制心肌損傷，改善心功能。腦鈉肽（BNP）及對氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）的升高與心衰患者再入院和病死的風險呈正相關，對評估心衰患者易損期的預后有重要意義[10]。翁惠園等[11]用自擬溫陽利水通絡湯聯合常規西藥治療慢性心力衰竭患者116 例，12 周后患者NT-proBNP、白細胞介素-1β（IL-1β）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平均低于治療前，且觀察組低于對照組，提示該方可降低炎性細胞因子過度表達，下調NT-proBNP，從而延緩心肌纖維化，改善心衰癥狀。治丁銘等[12]探討針灸療法（針刺雙側心俞穴、雙側腎俞穴、雙側內關穴）對心衰模型大鼠精氨酸加壓素（AVP）濃度及水通道蛋白2（AQP2）表達的影響，結果治療組與模型組相比AVP 濃度明顯降低，AQP2-mRNA 明顯下降，提示針灸治療可下調心衰大鼠AVP 濃度及AQP2 表達而促進腎臟排水增加，改善水潴留狀態，減輕心衰癥狀。

3 優化能量代謝

心肌代謝重構在心衰發展過程中扮演著重要的角色[13]，心肌能量代謝治療是心衰治療的新方向。近年來，許多基礎與臨床循證研究證實中醫藥可從多途徑、多靶點參與調節能量代謝的紊亂狀態。李琪琳等[14]實驗研究發現，心復康口服液影響心衰模型大鼠蛋白組學變化，通過參與增強心肌糖酵解作用、調節心肌細胞分化增殖、提高心肌抗氧化能力、修復損傷心肌等作用改善心肌線粒體能量代謝。線粒體內氧化磷酸化的過程依賴于穩定的線粒體跨膜電位（MMP）。安超等[15]通過實驗證實，黃芪皂苷和黃芪多糖可適度升高心衰模型大鼠心肌MMP，拮抗AngⅡ所致的MMP 下降，從而改善線粒體能量代謝，防治心衰。心肌能量消耗增加時代謝底物由脂肪酸向葡萄糖轉變，脂肪酸β 氧化下降，心肌游離脂肪酸升高并抑制糖酵解過程[16]。周凡等[17]的動物研究發現，參附強心合劑可通過激活蛋白激酶（AMPK）-過氧化物酶體增殖活化受體γ 輔助活化因子1α（PGC-1α），通路增加模型大鼠AMPK 表達，降低心肌脂肪酸水平，增加葡萄糖氧化，改善心肌代謝重構。此外，實驗研究[18～19]表明，中醫針刺療法具有減輕線粒體損傷，提高心肌ATP 含量，優化能量代謝的作用。

4 保護心肌細胞

研究發現，心肌細胞數量進行性減少是心衰的一個重要的病理特征與促進因素。心肌細胞壞死、凋亡及細胞自噬是引起的心肌細胞數量減少，心肌重構的重要機制[20]。細胞凋亡是機體為適應生存環境而由基因控制的自主有序的死亡，而過度的心肌細胞凋亡則導致心肌收縮功能下降，心功能進行性惡化。Fas/Fas-L 系統是影響細胞凋亡的信號通路之一[21]。丁永芳等[22]通過實驗證實瓜蔞薤白湯的正丁醇部位可下調異丙腎上腺素所致乳鼠損傷心肌中Fas/Fas-L 基因的表達，降低異丙腎上腺素誘導的心肌細胞凋亡。CaSR 通過激活Fas/Fas-L 的受體通路促進心肌細胞凋亡。宋婷婷等[23]研究發現，益氣強心飲干預慢性心力衰竭大鼠CaSR 蛋白的表達，使大鼠心肌細胞凋亡指數下降，抑制大鼠心肌重構，且臨床證實益氣強心飲在降低心衰患者BNP 水平，提高生活質量方面療效顯著。自噬是細胞消化受損蛋白與細胞器，實現自我修復的生物學過程，具有阻斷心肌細胞凋亡的作用，對于維持心肌的功能具有重要作用。研究發現，在心衰壓力負荷增加的心肌細胞中存在過度自噬現象，導致心肌細胞自噬性死亡，促進心肌重塑[24]。Zhang 等[25]研究發現虎杖苷可促進線粒體ATP 合成，調控自噬水平，改善心功能不全。閆翠等[26]研究表明，心衰時大鼠自噬蛋白溶酶體膜蛋白（LAMP），Beclin-1 等自噬相關蛋白的表達上調，養心康片明顯下調大鼠LAMP、Beclin-1 及Ⅰ、Ⅲ型膠原酶的表達，下調自噬水平，降低小鼠心肌纖維化程度，延緩心室重構，改善心功能。有研究[27]表明，養心康片可能通過干預Akt/AMPK-mTOR 信號通路調控心肌細胞自噬水平，保護心肌細胞線粒體超微結構。

5 討論

心力衰竭是中醫治療的優勢病種。目前針對易損期的心衰患者，國際國內尚無明確的指南推薦，當前的治療仍立足于改善患者臨床癥狀，提高活動耐量與生活質量。部分中藥制劑已通過基礎研究證明其對心衰易損期患者作用機制，但仍需更多大規模、多中心、隨機對照評價來證實其在心衰易損期的作用。未來期待從中西醫結合的角度繼續深入探討心衰易損期的發病機制，以及致力于此階段的臨床循證研究以制定針對易損期心衰患者的治療策略，為心衰患者帶來更多臨床獲益。